Antidotes to anthrax lethal factor intoxication. Part 3: Evaluation of core structures and further modifications to the C2-side chain

Abstract

Four core structures capable of providing sub-nanomolar inhibitors of anthrax lethal factor (LF) were evaluated by comparing the potential for toxicity, physicochemical properties, in vitro ADME profiles, and relative efficacy in a rat lethal toxin (LT) model of LF intoxication. Poor efficacy in the rat LT model exhibited by the phenoxyacetic acid series (3) correlated with low rat microsome and plasma stability. Specific molecular interactions contributing to the high affinity of inhibitors with a secondary amine in the C2-side chain were revealed by x-ray crystallography.

Small-Molecule Inhibitors of Lethal Factor Protease Activity Protect against Anthrax Infection

“…We previously described a series of small-molecule LFIs which possessed subnanomolar inhibitor constants (K i values) with demonstrated in vivo efficacy in the protection of rats against challenge with LT (23)(24)(25). In this work, we demonstrate that LFIs provide a significant survival benefit when used as a monotherapy and offer full protection when used in combination with subprotective doses of antibiotic or anti-EF monoclonal antibodies in a murine spore infection model.…”

“…LFIs 8541 and 8420 have been previously described (24). The vehicle for LFI delivery was 4% dimethyl sulfoxide (DMSO)-10% polyethylene glycol (PEG) 400 in a phosphate-citrate buffer (0.1 M citric acid, 0.2 M Na 2 HPO 4 , pH 6.0).…”

Development of Specific Therapy to Category A ToxicInfections

“…Ингибиторы ЛФ III поколения разработаны на основе ранее идентифицированных молекул с использованием глубокого развития дизайна итеративного метода [39][40][41]. Эти ингибиторы уже обладают заметной протективной активностью in vivo [41].…”

“…Эти ингибиторы уже обладают заметной протективной активностью in vivo [41]. Применение данных ингибито-ров совместно с ингибиторами ЛФ продемонстрирова-ло интересный феномен кумулятивного действия этих молекул.…”

“…Если по отдельности каждый из ингибиторов обеспечивал лишь частичный протективный эффект, то совместное действие ингибиторов различных компонен-тов токсина обеспечивало полную защиту от патогена. Наиболее вероятное объяснение состоит в том, что одно-временное ингибирование эффекторных компонентов токсина оставляет активными защитные системы орга-низма, которые блокируются действием токсина в до-статочной степени, чтобы запустить процесс элиминации патогена [41]. Это наблюдение имеет большое значение для разработки эффективных стратегий ингибирования многокомпонентных бактериальных токсинов и других многокомпонентных факторов вирулентности.…”