Anticancer drugs from nature—natural products as a unique source of new microtubule-stabilizing agents

Altmann, Karl‐Heinz; Gertsch, Jürg

doi:10.1039/b515619j

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“…Nowadays, PTX is one of the most important anticancer drugs and is used clinically for the treatment of ovarian, breast, and non-small cell lung cancer, as well as AIDS-related Kaposi's sarcoma [78] . After PTX, many other MT-stabilizing agents have been discovered and are at different stages of clinical development.…”

Section: Taxol Binding Sitementioning

confidence: 99%

The Tubulin Binding Mode of MT Stabilizing and Destabilizing Agents Studied by NMR

Sánchez-Pedregal

Griesinger

2008

Topics in Current Chemistry

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Tubulin is a fascinating molecule that forms the cytoskeleton of the cells and plays an important role in cell division and trafficking of molecules. It polymerizes and depolymerizes in order to fulfill this biological function. This function can be modulated by small molecules that interfere with the polymerization or the depolymerization. In this article, the structural basis of this behavior is reviewed with special attention to the contribution of NMR spectroscopy. Complex structures of small molecules that bind to tubulin and microtubules will be discussed. Many of them have been determined using NMR spectroscopy, which proves to be an important method in tubulin research.

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Section: Taxol Binding Sitementioning

confidence: 99%

The Tubulin Binding Mode of MT Stabilizing and Destabilizing Agents Studied by NMR

Sánchez-Pedregal

Griesinger

2008

Topics in Current Chemistry

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“…Colchicine, the first drug known to bind to the tubulin protein [1,2], inhibits microtubule formation and causes loss of cellular microtubules. In contrast, paclitaxel and its analogues actually promote microtubule polymer formation [3][4][5], albeit by acting at a different site on tubulin than colchicine. A variety of small molecules with diverse molecular scaffolds have been shown to bind tubulin at the colchicine site [6][7][8][9].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Docking and hydropathic scoring of polysubstituted pyrrole compounds with antitubulin activity

Tripathi

Fornabaio

Kellogg

et al. 2008

Bioorganic & Medicinal Chemistry

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Compounds that bind at the colchicine site of tubulin have drawn considerable attention with studies indicating that these agents suppress microtubule dynamics and inhibit tubulin polymerization. Data for eighteen polysubstituted pyrrole compounds are reported, including antiproliferative activity against human MDA-MB-435 cells and calculated free energies of binding following docking the compounds into models of αβ-tubulin. These docking calculations coupled with HINT interaction analyses are able to represent the complex structures and the binding modes of inhibitors such that calculated and measured free energies of binding correlate with an r 2 of 0.76. Structural analysis of the binding pocket identifies important intermolecular contacts that mediate binding. As seen experimentally, the complex with JG-03-14 (3,5-dibromo-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester) is the most stable. These results illuminate the binding process and should be valuable in the design of new pyrrole-based colchicine site inhibitors as these compounds have very accessible syntheses.

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“…(Taxaceae). 7 Esse mostrou excelente atividade anticancerígena in vitro e em 1977 começaram os testes pré-clínicos pelo Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos (NCI).…”

Section: Figura 4 Vimblastina Com Anel Piperidínico Em Conformação Cunclassified

“…Moléculas que atuam pelo último mecanismo citado representam grupo das substâncias mais atrativas e promissoras como anticancerígenas de aplicação clínica para grande variedade de câncer, sendo o paclitaxel (Taxol ® ) o principal representante dessa classe. 7 O câncer é um importante problema de saúde pública para países desenvolvidos e em desenvolvimento, sendo que nestes últimos são diagnosticados 55% dos 10 milhões de novos casos por ano. 8 Esta enfermidade é responsável por mais de 7,6 milhões de óbitos por ano, o que representa 13% de todas as causas de morte do mundo.…”

Section: Introductionunclassified

Química e farmacologia de quimioterápicos antineoplásicos derivados de plantas

Brandão¹,

David²,

Couto³

et al. 2010

Quím. Nova

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Recebido em 11/9/09; aceito em 2/2/10; publicado na web em 18/6/10 CHEMISTRY AND PHARMACOLOGY OF ANTINEOPLASIC CHEMOTERAPEUTICAL DERIVATIVES FROM PLANTS. This review demonstrates the importance of plants as sources of molecules used in anticancer therapies. The approach is performed by relating the active molecules to their origins, details, mechanisms of action, structure-activity relationship and chemical characteristics of chemotherapeutical medicines. It was also described the development of anticancer agents from plants by the pharmaceutical industry and the difficulties to release these compounds as a trademark. These include the well known paclitaxel, docetaxel, vincristine, vinblastine, vinorelbine, vindesine, etoposide, teniposide, and other molecules that are undergoing clinical trials.Keywords: plant antineoplasics; chemotherapic; cancer. INTRODUÇÃOSubstâncias orgânicas originadas de fontes naturais há muito tempo são utilizadas no tratamento de inúmeras enfermidades no ser humano. Grande parte dos medicamentos encontrados no mercado é derivada direta ou indiretamente de vegetais, micro-organismos, organismos marinhos, vertebrados e invertebrados terrestres.1,2 Analisando os medicamentos disponibilizados no mercado entre 1981 e 2002, observa-se que 28% destes possuem princípios ativos isolados de produtos naturais ou semissintéticos, ao passo que 24% são sintéticos com grupos farmacofóricos baseados em estruturas de produtos naturais. Portanto, mais da metade dos novos medicamentos lançados no referido período são derivados de produtos naturais, mostrando que essa fonte é muito importante nos estudos de desenvolvimento de novos medicamentos. 1,3 Os vegetais representam as maiores fontes de substâncias ativas que podem ser usadas na terapêutica, devido à grande diversidade estrutural de metabólitos produzidos e, talvez, a fonte mais antiga de medicamentos para o homem. Na busca de novos medicamentos originados de plantas são envolvidos diversos conhecimentos que vão desde aspectos agronômicos, botânicos, químicos, farmacológicos e toxicológicos. 4 Metodologias recentes cada vez mais modernas de isolamento e identificação de compostos de fontes naturais têm propiciado aumento no número de novas estruturas químicas bioativas para inúmeras indicações terapêuticas. Paralelo a esse progresso, desenvolveram-se métodos de screening biológicos automatizados (High Throughput Screening -HTS) que permitem testar in vitro milhares de substân-cias frente a alvos biológicos específicos em curto espaço de tempo.De acordo com Newman, 3 medicamentos derivados de produtos naturais são capazes de tratar 87% das enfermidades humanas categorizadas, incluindo as indicadas como antibacterianas, anticoagulantes, antiparasitárias, imunossupresoras e anticancerígenas. Esta última classe de medicamentos teve 1/3 do mercado em 2002 representado apenas por dois grupos de quimioterápicos derivados de produtos naturais, sendo que os taxanos e derivados da camptotecina representam cerca de U$ 3 bilhões de dólares. 2,5,6A busca por me...

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Anticancer drugs from nature—natural products as a unique source of new microtubule-stabilizing agents

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The Tubulin Binding Mode of MT Stabilizing and Destabilizing Agents Studied by NMR

The Tubulin Binding Mode of MT Stabilizing and Destabilizing Agents Studied by NMR

Docking and hydropathic scoring of polysubstituted pyrrole compounds with antitubulin activity

Química e farmacologia de quimioterápicos antineoplásicos derivados de plantas

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