Ancient founder mutation is responsible for Imerslund-Gräsbeck Syndrome among diverse ethnicities

Abstract

BackgroundImerslund-Gräsbeck syndrome (IGS) was described just over 50 years ago by Olga Imerslund and Ralph Gräsbeck and colleagues. IGS is caused by specific malabsorption of cobalamin (Cbl) due to bi-allelic mutations in either the cubilin gene (CUBN) or the human amnionless homolog (AMN). Mutations in the two genes are commonly seen in founder populations or in societies with a high degree of consanguineous marriages. One particular mutation in AMN, c.208-2A>G, causing an out-of-frame loss of exon 4 in the mRNA, is responsible for some 15% of IGS cases globally. We present evidence that this founder mutation causes a substantial percentage of cases among diverse ethnicities and that the mutation is as old as human civilization.MethodsPartial genotyping indicated a founder event but its presence in diverse peoples of Arabic, Turkish, Jewish, and Hispanic ancestry suggested that the mutation might be recurrent. We therefore studied the flanking sequence spanning 3.5 Mb to elucidate the origin of the haplotype and estimate the age of the mutation using a Bayesian inference method based on observed linkage disequilibrium.ResultsThe mutation's distribution, the size of the shared haplotype, and estimates of growth rate and carrier frequency indicated that the mutation was a single prehistoric event. Dating back to the ancient Middle East around 11,600 BC, the mutation predates the advent of writing, farming, and the monotheistic religions of the region.ConclusionsThis mutation causes over 50% of the IGS cases among Arabic, Turkish, and Sephardic Jewish families, making it a primary target for genetic screening among diverse IGS cases originating from the Middle East. Thus, rare founder mutations may cause a substantial number of cases, even among diverse ethnicities not usually thought to be related.

Imerslund–Grasbeck Syndrome (selective B12 malabsorption): Think about it also in Down's syndrome!

“…За полвека с момента первого описа-ния зарегистрировано около 300 случаев, не у всех па-циентов заболевание протекает с протеинурией и не всем проведено молекулярно-генетическое подтверж-дение [1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13]. Наблюдавшемуся нами ребенку диагноз был установлен на основании клинико-лабораторных данных: сочетание протеинурии и В 12 -дефицитной анемии, сроки появления которых соответствуют сведениям литературы [1,8,15] (3) стительная терапия цианокобаламином привела к по-ложительной динамике массоростовых параметров, улучшению показателей крови, уменьшению про-теинурии, что отмечено в других работах [15,16,23].…”

“…Мутация c.208-2A>G гена AMN произошла при-мерно 13 600 лет назад в Северной Месопотамии, распространилась до начала периода неолита (при-близительно 9500 лет до нашей эры) и является причиной более 1/2 случаев синдрома Имерслунд-Гресбека среди арабов, турков, евреев-сефардов и других выходцев Ближнего Востока [9]. По све-дениям литературы представлена сводная таблица известных мутаций генов CUBN и AMN у пациентов с данным синдромом [7][8][9][10][11][12][13][14].…”

“…По све-дениям литературы представлена сводная таблица известных мутаций генов CUBN и AMN у пациентов с данным синдромом [7][8][9][10][11][12][13][14].…”

“…Описаны случаи Таблица. Мутации генов CUBN и AMN у пациентов с синдромом Имерслунд-Гресбека (составлено по данным литературы) [7][8][9][10][11][12][13][14] [10,12] c.1010C>T; p.Pro337Leu (CUBN) Немцы, выходцы Западной Европы [10,12] Полиморфизм c.1165C>A (CUBN) Уроженка Италии [7] c.2594G>A; p.Ser865Asn (CUBN) Албанцы, турки, шотландцы [12] c.2614_2615delGA, p.D872fs (CUBN) Евреи-ашкенази [12,13] c.3330-439C>G (CUBN) Шведы [11,12] C.3335G>А (p.Gly1112Glu) (CUBN) Уроженцы Туниса [8] c.3890C>T; p.Pro1297Leu (CUBN) Финны [8,11] синдрома Имерслунд-Гресбека у пациентов с сахар-ным диабетом [21], болезнью Дауна [6]. С целью подтверждения дефицита В 12 используют определение продуктов его метаболизма (дефицит В 12 сопровождается повышением уровня гомоцистеи-на и метилмалоновой кислоты в крови).…”

Pharmacogenetics in Jewish populations

“…Laboratories often include at least 16 disorders in their AJ panels [25], with new disease genes and founder mutations continually being discovered by modern genomic approaches [26–30]. Although not as prominent as the AJ carrier screening programs, recessive founder mutations have also been identified in the SJ and other Jewish groups [31, 32]. …”