An NMR tool for cyclodextrin selection in enantiomeric resolution by high‐performance liquid chromatography

Laverde, Antônio; Conceição, Gelson José Andrade da; Queiroz, S. C. do N. de; Fujiwara, Fred Y.; Marsaioli, Anita J.

doi:10.1002/mrc.1043

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“…Os valores encontrados para a variação no deslocamento químico dos hidrogênios da molécula de β-CD são compatíveis com trabalhos encontrados na literatura 24,29 .…”

Section: Resultsunclassified

“…Esta técnica foi utilizada na determinação da estequiometria de complexos de inclusão envolvendo a β-CD 19,23,24 , fornecendo ótimos resultados. A estequiometria de complexação foi determinada a partir de soluções equimolares de RVC e β-CD preparadas e misturadas de forma que a concentração total (M) permaneça constante (M = O parâmetro físico-químico analisado foi o deslocamento quí-mico (δ) na ausência (δ 0 ) e na presença (δ) de RVC (ou β-CD).…”

Section: Método De Variação Contínua ("Job Plot")unclassified

“…A seqüência utilizada foi a Dbppste. A duração total do gradiente de pulso foi de 2 ms, o tempo de espera de difusão foi de 0,05 s e o força de gradiente mínima foi de 0,3 Gauss/cm 24,25 . Para todos os experimentos foram coletados 30 espectros (64 transientes cada) com gradiente com amplitudes de pulsos variando de 0,68.10 -3 até 3,4.10 -3 T/cm, onde se observou aproximadamente o decaimento de 100% na intensidade da ressonância encontrada na maior amplitude de gradiente.…”

Section: Medidas De Difusãounclassified

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Caracterização do complexo de inclusão ropivacaína: beta-ciclodextrina

Fraceto¹,

Gonçalves²,

Moraes³

et al. 2007

Quím. Nova

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Recebido em 17/7/06; aceito em 1/12/06; publicado na web em 24/7/07 CHARACTERIZATION OF THE INCLUSION COMPLEX ROPIVACAINE: β-CYCLODEXTRIN. Ropivacaine (RVC) is a widely used local anesthetic. The complexation of RVC with β-cyclodextrin (β-CD) is of great interest for the development of more efficient local anesthetic formulations. The present work focuses on the characterization of the RVC:β-CD complex by nuclear magnetic resonance (NMR). The stoichiometry of the complex is 1:2 RVC:β-CD. DOSY-NMR shows that the association constant is 55.5 M -1. Longitudinal relaxation time results show that RVC changes its mobility in the presence of β-CD. This study is focused on the physicochemical characterization of inclusion complexes that are potentials options for pain treatment.Keywords: ropivacaine; cyclodextrin; NMR. INTRODUÇÃOOs anestésicos locais (AL) são compostos químicos cuja atividade farmacológica primária envolve o bloqueio reversível da condução nervosa. O primeiro composto a ser utilizado como anestésico local foi a cocaína, um alcalóide isolado das folhas de Erithroxylon coca, que teve sua ação demonstrada por Köller (1884) ao utilizá-la como anestésico oftálmico. Após ter sido empregada na clínica durante longo tempo, a cocaína foi substituída por outras substâncias, devido aos seus efeitos tóxicos, como dependência química e psíquica 1 . A ropivacaína (RVC) é um AL pertencente à classe das aminoamidas 1-3 . A ropivacaína, juntamente com a lidocaína (LDC) e a bupivacaína (BVC), tem sido um dos compostos de escolha na terapia da dor aguda e crônica 4 . A RVC é um AL semelhante à BVC, possuindo início de ação moderada, longa duração, bloqueio da condução e separação significante entre o bloqueio sensorial e motor 5 . Porém a RVC induz menor toxicidade aos sistemas nervoso central e cardiovascular e promove maior grau de dissociação entre o bloqueio motor e sensorial, sendo útil na administração epidural, infiltração e alívio da dor pós-operatória 6-11 . Como as características desejáveis para uma molécula anestésica incluem, além de longa duração de ação e da seletividade para o bloqueio sensorial em relação ao bloqueio motor, a diminuição da toxicidade local e/ou sistêmica 13 , uma alternativa que, atualmente, tem se mostrado capaz de promover estes efeitos desejá-veis é a liberação modificada desses fármacos, através de formação de complexos de inclusão com ciclodextrinas 12,13 . As ciclodextrinas (Figura 1) são produtos cíclicos da hidrólise enzimática do amido por alguns microorganismos 14 . As três ciclodextrinas naturais são alfa (α-CD), beta (β-CD) e gama (γ-CD), compostas de seis, sete e oito unidades de D-(+)-glicopiranose, respectivamente, unidas por ligações α-1,4. Estes compostos possuem em sua estrutura grupos hidroxila primários e secundários orientados para o exterior. Assim, possuem exterior hidrofílico e uma cavidade interna hidrofóbica. Tal cavidade permite às ciclodextrinas complexarem moléculas que apresentem dimensões compatíveis e alterarem suas propriedades físico-químicas, como solubi...

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“…Os valores encontrados para a variação no deslocamento químico dos hidrogênios da molécula de β-CD são compatíveis com trabalhos encontrados na literatura 24,29 .…”

Section: Resultsunclassified

Section: Método De Variação Contínua ("Job Plot")unclassified

Section: Medidas De Difusãounclassified

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Caracterização do complexo de inclusão ropivacaína: beta-ciclodextrina

Fraceto¹,

Gonçalves²,

Moraes³

et al. 2007

Quím. Nova

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“…If the complex is in the fast exchange limit on the NMR time scale, an average diffusion rate is observed, weighed over the populations of the free and bound species (12). This property constitutes the basis of affinity NMR (13), which tests binding affinity of ligands to relevant receptor molecules (14), and has also been used to study peptide-micelle association (15) and screen new potential chromatographic materials (16). Indeed, enhanced resolution in DOSY spectra was achieved by addition of micelles, in the case of hydrophobic interactions (17).…”

mentioning

confidence: 99%

Enhanced diffusion-edited NMR spectroscopy of mixtures using chromatographic stationary phases

Viel

Ziarelli

Caldarelli

2003

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

104

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We introduce an analytical method that combines in one pot the advantages of column chromatography separation and NMR structural analysis. The separation of the NMR spectra of the components of a mixture can be achieved according to their apparent diffusion rates [James, T. L. and McDonald, G. G. (1973) J. Magn. Reson. 58, 58 -61]. We show that the separation of the spectral components, corresponding to single molecular species, can be enhanced by order of magnitudes upon addition of a typical stationary phase used in HPLC. The solid phase imbibed by the mixture for analysis is an heterogeneous ensemble, so that solidstate NMR methods (high-resolution magic angle spinning) are necessary to recover high-resolution spectra. We demonstrate applications of this combination of high-resolution magic angle spinning and NMR diffusometry on test mixtures for direct (silica gel) and inverse (C18) columns. However, many common chromatographic supports available for HPLC should be readily adaptable for use with this technique.T he challenge in the analysis of complex mixtures is 2-fold: to achieve an effective separation of the components and provide a proper structural characterization for each of them. The common solution is hyphenation, which is a sequential combination of chromatography and spectroscopic analysis such as mass or UV spectrometry. Because NMR is often the tool of choice for precise structural characterizations of organic molecules, an effort has been done to introduce NMR as a detector in hyphenated techniques (1). An alternative solution for the NMR characterization of mixture components exploits the behavior of the NMR signal of a molecule diffusing in an inhomogeneous magnetic field. In this case, the frequency of the observed target becomes time dependent, with consequent broadening of the resonance line (2). The apparent diffusion rate associated to a molecular resonance can be estimated by performing a series of experiments varying the amplitude of the inhomogeneous field and inverting the corresponding decay curve of the signal amplitude. Diffusion-ordered spectroscopy (DOSY) (3) is a particularly convenient means of displaying this information, organized in a bidimensional array with the NMR spectrum on one dimension and the apparent diffusion rate on the other one. As a collateral aspect, the DOSY display decomposes the overall NMR spectrum of a mixture into those of its components if these latter possess different molecular mobility, without previous collection of separate fractions (4-7). In optimal conditions, the diffusion experiment is capable of resolving contributions from molecules whose diffusion coefficients differ only by a few percent (8). In cases of serious signal overlapping, other methods for processing diffusion data achieve better spectral separation (9-11). We present here an analytical procedure that capitalizes on this idea, but in which the separation properties of the NMR method are enhanced by addition of a solid phase, a typical stationary phase material used for chromato...

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“…In contrast, a significant chemical shift change may or may not accompany complex formation, depending on the differences in the local chemical environment of the free and complexed ligands. In addition, diffusion measurements correlate better with EKC results than with CICS analyses (33), and PFG-NMR methods can be applied even if analyte resonances overlap (34,35).…”

Section: Nmr Diffusion Experimentsmentioning

confidence: 99%