Activation of Epithelial Growth Factor Receptor Pathway by Unsaturated Fatty Acids

Abstract

Abstract-Nonesterified fatty acids (NEFAs) are acutely liberated during lipolysis and are chronically elevated in pathological conditions, such as insulin resistance, hypertension, and obesity, which are known risk factors for atherosclerosis. The purpose of this study was to investigate the effect and mechanism of action of NEFAs on the epithelial growth factor (EGF) receptor (EGFR). In the ECV-304 endothelial cell line, unsaturated fatty acids triggered a time-and dose-dependent tyrosine phosphorylation of EGFR (polyunsaturated fatty acids [PUFAs] were the most active), whereas saturated FAs were inactive. Although less potent than PUFAs, oleic acid (OA) was used because it is prominent in the South European diet and is only slightly oxidizable (thus excluding oxidation derivatives). EGFR is activated by OA independent of any autocrine secretion of EGF or other related mediators. OA-induced EGFR autophosphorylation triggered EGFR signaling pathway activation (as assessed through coimmunoprecipitation of SH2 proteins such as SHC, GRB2, and SHP-2) and subsequent p42/p44 mitogen-activated protein kinase (as shown by the use of EGFR-deficient B82L and EGFR-transduced B82LK ϩ cell lines). OA induced in vitro both autophosphorylation and activation of intrinsic tyrosine kinase of immunopurified EGFR, thus suggesting that EGFR is a primary target of OA. EGFR was also activated by mild surfactants, Tween-20 and Triton X-100, both in vitro (on immunopurified EGFR) and in intact living cells, thus indicating that EGFR is sensitive to amphiphilic molecules. These data suggest that EGFR is activated by OA and PUFAs, acts as a sensor for unsaturated fatty acids (and amphiphilic molecules), and is a potential transducer by which diet composition may influence vascular wall biology. (Circ Res. 1999;85:892-899.)

Influence of omega-6 PUFA arachidonic acid and bone marrow adipocytes on metastatic spread from prostate cancer

“…This conflicts with perceived thinking about olive oil, previously thought to be a major dietary component responsible for reducing the risk of clinically significant CaP in Mediterranean men (Simopoulos, 2004;Stamatiou et al, 2007). Oleic acid has been shown to activate EGFR signalling in both endothelial (Vacaresse et al, 1999) and breast cancer cell lines (Soto-Guzman et al, 2008). Angelucci et al (2008) has previously reported that AA stimulates the EGFR pathway leading to increased cellular invasion.…”

Effet protecteur des acides gras contre le stress oxydatif : Implication en physiopathologie vasculaire

“…Au niveau cellulaire, les acides gras sont utilisés pour le renouvellement des membranes ou comme source d'énergie via la b-oxydation qui a lieu dans la mitochondrie. Les acides gras activent diverses voies de signalisation (PKC, MAPK) [20] ainsi que l'EGF récepteur (EGFR) via une modification de la fluidité membranaire, cet effet étant directement lié au degré d'insaturation des acides gras [21]. Les acides gras ont de multiples interactions avec la mitochondrie, et peuvent moduler les ROS mitochondriaux soit directement par la b-oxydation (qui active la chaîne respiratoire), soit via un effet décou-plant.…”

“…Les acides gras activent de nombreuses voies de signalisation, telles que la PKC, les MAP kinases, la PI3 kinase et l'EGFR [20,21]. La phosphorylation et l'activation de l'EGFR par les acides gras est due (en partie) à une modification de la fluidité membranaire [21].…”

“…La phosphorylation et l'activation de l'EGFR par les acides gras est due (en partie) à une modification de la fluidité membranaire [21]. D'autre part, l'EGF peut réguler la génération de ROS, qui sont impliqués dans la signalisation de l'EGFR [21,33].…”

“…La phosphorylation et l'activation de l'EGFR par les acides gras est due (en partie) à une modification de la fluidité membranaire [21]. D'autre part, l'EGF peut réguler la génération de ROS, qui sont impliqués dans la signalisation de l'EGFR [21,33]. Nous avons étudié l'implication de l'EGFR dans l'effet protecteur de l'acide oléique et l'activation de la GPX, par plusieurs approches : i) l'utilisation d'un inhibiteur spécifique de l'EGFR, l'AG1478, ii) l'effet direct de l'EGF, iii) l'effet de l'acide oléique sur des cellules dominant négatif pour l'EGFR.…”