A recurrent glycine substitution mutation, G2043R, in the type VII collagen gene (COL7A1) in dominant dystrophic epidermolysis bullosa

Abstract

Dystrophic epidermolysis bullosa (DEB) is caused by mutations in the type VII collagen gene (COL7A1). Nearly all cases of dominant DEB are caused by glycine substitution mutations occurring within the triple helical region of type VII collagen, and most of the mutations are unique to individual families. In this study, we identified a patient of Hispanic-Mexican origin with a mild form of DEB, which resulted from a de novo dominant glycine substitution, G2043R, in exon 73 of COL7A1. We also investigated a Scottish family with a three-generation pedigree of dominant DEB, in whom the same glycine to arginine substitution mutation was demonstrated. This particular mutation has also been detected previously in three other families with dominant DEB: one Italian, one Hungarian and one Norwegian. Given the widespread geographical distribution of this mutation and the demonstration of its occurrence as a de novo event, G2043R therefore represents the first example of a mutational hotspot in dominant DEB. Interestingly, although both the Mexican and Scottish families we studied had some clinical features in keeping with the Pasini form of the disorder, there was considerable interfamilial variability as well as intrafamilial diversity in the affected individuals.

Genética Molecular das Epidermólises Bolhosas

“…Most of the mutations are located immediately after the non-collagen segment of the center of the triple helix; 42 the G2043R mutation is the most commonly described. 36,41 Likewise it has already been demonstrated that the functional alteration of the anchoring fibrils depends on the location in which the glycine is substituted, 34,44 which in turn contributes to the clinical variability. As yet, there is no convincing explanation as to why the glycine substitution is an inherited dominant trait.…”

“…36,37 No centro da tripla hélice há pequeno segmento não coláge-no, o qual provavelmente dá flexibilidade à proteína. Posteriormente, no nível extracelular, ocorrerá com duas dessas moléculas uma fusão com perda do segmento NC-2, formando dímeros antiparalelos.…”

“…Posteriormente, no nível extracelular, ocorrerá com duas dessas moléculas uma fusão com perda do segmento NC-2, formando dímeros antiparalelos. A união de vários dímeros forma as fibrilas ancorantes 34,36,37 (Figura 4). Três subtipos da EBD estão bem caracterizados: a EBD recessiva Halloupeau-Siemens (EBD-RHS), com quadro clínico intenso, produzindo retrações acrais com sinéquia dos dígitos e acometimento do tubo digestivo; 37 a EBD recessiva Mitis (EBD-RM), na qual a intensidade do quadro clínico é bem menor em comparação ao da EBD-RHS, com lesões localizadas nas áreas de maior trauma, como joelhos e extremidades; e a forma dominante (EBD-D), com quadro semelhante ao da EBD-RM, 37 associada com distrofia ungueal e, em alguns casos, com lesões albo-papulóides.…”

“…37,40 Na EBD-D a alteração característica é a substituição de uma glicina no segmento colágeno, 41,42 alterando sua estabilidade e talvez propiciando sua degradação. 36,37,43 Como na EBD-RM, as fibrilas ancorantes estão presentes, mas com sua função comprometida. A maior parte das mutações localiza-se logo depois do segmento não coláge-no do centro da tripla hélice; 42 a mutação G2043R é a mais comumente descrita.…”

“…A maior parte das mutações localiza-se logo depois do segmento não coláge-no do centro da tripla hélice; 42 a mutação G2043R é a mais comumente descrita. 36,41 Também já foi demonstrado que a alteração funcional da fibrila ancorante depende da localização da substituição da glicina, 34,44 o que, por sua vez, contribui para a variabilidade clínica. Não existe explicação convincente a respeito de por que a substituição de glicina é herdada de forma dominante.…”