A non-receptor-mediated mechanism for internalization of molecular chaperones

Abstract

The evolving realization that stress proteins, which have for many years been considered to be exclusively intracellular molecules under normal conditions, can be released from viable cells via a number of potential routes/pathways has prompted interest into their extracellular biology and intercellular signaling properties. That the stress proteins Hsp60, Hsp70 and gp96 can elicit both proand anti-inflammatory effects suggests that these molecules play a key role in the maintenance of immunological homeostasis, and a better understanding of the immunobiology of extracellular stress proteins might reveal new and more effective approaches for controlling and managing infectious disease, inflammatory disease and cancer. A number of cell surface receptors for stress proteins have been identified, and the intracellular consequences of these cell surface receptor-ligand interactions have been characterized. To date, studies into the intercellular signaling properties of stress proteins and their interactions with antigen presenting cells have focused on specific receptor-mediated uptake, and have not considered the fact that such cells can also take up proteins via non-specific endocytosis/pinocytosis. Herein we present a methodological approach for assessing receptormediated and non-receptor mediated uptake of gp96 by rat bone marrow-derived dendritic cells.

Regulation of the Expression of Chaperone gp96 in Macrophages and Dendritic Cells

“…Three gp96-receptors are known in humans: the α 2 -macroglobulin receptor CD91 [48], the scavenger receptors SR-A (Type A) [27] and SREC-I (Type F) [28], all involved in different signalling pathways. Also an unspecific uptake has been considered as possibly relevant in the uptake of gp96 [49]. In order to get an insight into the mechanism of self-induction future studies will aim at investigating release, uptake, and subsequent intracellular distribution of gp96.…”

Human Hsp10 and Early Pregnancy Factor (EPF) and their relationship and involvement in cancer and immunity: Current knowledge and perspectives

“…Internalization of Hsp10 by target cells is likely to occur since it has been shown that other chaperones (e.g., gp96) can enter into the cell via non-specific endocytosis/pinocytosis (Pockley et al 2007). Although a specific receptor for Hsp10/EPF has not yet been described, one can speculate that this molecule could be internalized with participation of the type of receptors listed in the previous paragraph, or via non-receptor-mediated mechanisms as mentioned above for gp96.…”

O papel da HSP 60 nas células leucocitárias da placenta bovina

“…As proteínas do choque térmico são expressas em condições fisiológicas, constituindo cerca de 5 a 10% de proteínas totais (POCKLEY et al, 2007), mas sua expressão aumenta em situações de estresse como de meio ambiente (choque térmico, radiação ultravioleta, metais Imunologistas se dividem em diferentes linhas de pesquisa quanto ao estudo das propriedades das HSP: quanto aos seus efeitos extracelulares como sendo sinalizador de "perigo" ao sistema imune (CHEN et al, 1999;BREOLER et al, 2001;GALLUCCI;MATZINGER, 2001;WALLIN et al, 2002) e potente agente inflamatório; e quanto aos seus efeitos anti-inflamatórios (POCKEY et al, 2008).…”

“…Na inflamação, a HSP 60 via TLR2 (mas não o TLR4) pode induzir a ativação da integrina B1 em linfócitos T humanos e aumentar a adesão dessas células (ZANIN-ZHOROV et al, 2003). As proteínas do choque térmico servem também como um estímulo endógeno para o receptor de sinalização Toll/IL-1 (TIR) que utiliza TLR2 e TLR4 (VABULAS et al, 2002), mas para que isso ocorra, primeiramente a HSP 60 precisa ser internalizada a fim de estimular a via de sinalização do TIR nos macrófagos (VABULAS et al, 2001) ou pelas células dendríticas (DC) por meio de um mecanismo mediado não por receptor (POCKLEY et al, 2007 (CIOCCA et al, 1996;TABIBZADEH et al, 1996), na decídua durante a fase de gestação inicial (NEUER et al, 1999), e também no cordão umbilical (LI et al, 1996). Divers et al (1995) A implantação embrionária está associada à placentação, processos determinantes no estabelecimento da comunicação materno-fetal em cada espécie (LEISER; KAUFMANN, 1994;MARQUES et al, 2007).…”

“…As proteínas do choque térmico são expressas em condições fisiológicas, (POCKLEY et al, 2007), mas sua expressão aumenta em situações de estresse como de meio ambiente (choque térmico, radiação ultravioleta, metais pesados), patológicos (vírus, bactérias, infecções parasitárias, febre, inflamação, auto-imunidade) ou estímulos fisiológicos (fatores de crescimento, diferenciação celular, estimulação hormonal ou desenvolvimento tecidual) (ASEA et al, 2000). Também possuem funções distintas como chaperonas; montagem protéica intracelular; citoproteção; direcionamento de antígenos tumorais a APCs; indução de apoptose; auxiliam na manutenção da homeostase do organismo (LANNEAU et al, 2008 Observando os resultados da expressão da HSP na placenta bovina e tendo em vista a peculiaridade desse órgão em apresentar populações leucocitárias funcionalmente distintas das do sangue periférico, a qual se estende também às respostas imune inata e adaptativa na tolerância materno-fetal, desenvolvemos um estudo que pudesse esclarecer se haveria a participação da HSP 60 em mecanismos imunes junto a alguns leucócitos placentários nos diferentes terços gestacionais.…”