A new look at the hemolytic effect of local anesthetics, considering their real membrane/water partitioning at pH 7.4

Malheiros, Sônia Valéria Pinheiro; Pinto, Luciana Matos Alves; Gottardo, Luciane; Yokaichiya, Daniela Kiyoko; Fraceto, Leonardo Fernandes; Meirelles, Nilce Correa; Paula, Eneida de

doi:10.1016/j.bpc.2004.01.013

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“…The hemolytic effects have already been described for many drugs, including benzocaine, 38,45) trifluoperazine, 46,47) dibucaine, 45,47) praziquantel, 47) imipramine, 48) tamoxifen, 49,50) and recently phytoestrogen puerarin.…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 97%

Membrane Perturbations Induced by New Analogs of Neocryptolepine

Jaromin

Korycińska

Pįętka-Ottlik

et al. 2012

Biological & Pharmaceutical Bulletin

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antihyperglycemic, 8,9) anti-inflammatory 10,11) and antimalarial activities.12-15) Phyto-Riker (Gihoc) Pharmaceuticals Ltd. (Accra, Ghana) has developed an herbal preparation (Phyto-laria ® ) from the dried root of C. sanguinolenta for the treatment of malaria. According to clinical studies, this tea-bag formulation of the root powder (2.5 g) has been shown to be highly effective in the treatment of acute uncomplicated malaria, with an overall cure rate of 93.5%. Moreover, the laboratory findings did not suggest any toxicity. 16)However, indoloquinoline alkaloids are quite a rare group of natural products. This fact caused significant interest for the synthesis of indoloquinoline alkaloid derivatives, because of their potential biomedical and pharmaceutical value. 1,[17][18][19][20][21][22][23][24][25][26][27] Previous studies have indicated that all indolo[2,3-b]-quinolines belonging to the 5H-series possess interesting biological activities, including inhibition of the growth of Gram-positive bacteria and pathogenic fungi, cytotoxicity against KB cells and stimulation of the formation of calf thymus topoisomerase II mediated DNA cleavage. 17) 5,11-Dimethyl-5H-indolo [2,3-b] quinoline (DIMIQ), a benzoiso-α-carboline derivative, is one of the most interesting and active representatives of this group (Fig. 1). DIMIQ displayed strong antibacterial, antimycotic and cytotoxic activity in vitro as well as significant antitumor properties in vivo. 17,28,29) The influence of analogs of indolo [2,3-b] quinolines on cell cycle effects and their cytotoxicity have been extensively studied in vitro against several cell lines of different origin. Additionally, their ability to inhibit topoisomerase II activity was also evaluated. 18,[30][31][32][33] Osiadacz et al. have performed energy calculations for different DIMIQ orientations inside the DNA duplex. The studies have shown that the most preferred intercalation position, characterized by the lowest complex energy, was the parallel orientation of the long DIMIQ axis and the neighbor base-pair axes. 34)Since therapeutic and toxic effects of drugs are strongly influenced by their lipid affinity, the study of interactions with membranes was necessary. It was also of major importance to Regular Article

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Section: Resultsmentioning

confidence: 97%

Membrane Perturbations Induced by New Analogs of Neocryptolepine

Jaromin

Korycińska

Pįętka-Ottlik

et al. 2012

Biological & Pharmaceutical Bulletin

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“…Examples of the correlation between the effect of drugs on membrane biophysics and their toxicity are widely described in the literature [69][70][71][72][73][74][75][76][77][78][79][80][81][82][83].…”

Section: Understanding Therapeutic and Toxic Effect Of Drugsmentioning

confidence: 99%

Drug–Membrane Interactions: Molecular Mechanisms Underlying Therapeutic and Toxic Effects of Drugs

Lúcio

Lima

Reis

2010

Ideas in Chemistry and Molecular Sciences

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“…Resultados semelhantes foram encontrados com o anestésico local dibucaína por 2 H-RMN onde se observou uma localização próxima aos primeiros carbonos do glicerol. 10,37,38,50 diminui significativamente na presença de membranas com interfaces zwitteriônicas, com o conseqüente efeito sobre a proporção da forma catiônica e da forma neutra do AL.…”

Section: Figura 3 Representação Da Subunidade α Do Canal De Sódio Deunclassified

“…Uma interessante exceção é a benzocaína, que não possui um grupamento amina ionizável e cujo bloqueio nervoso tem características especiais. 9 Os anestésicos locais apresentam valores de pKa entre 7,[6][7][8]9 (Tabela 2), o que pode gerar diferenças na proporção entre a forma neutra (maior partição em membranas [10][11][12][13] ) e a carregada (que é responsável pela velocidade de ação 4 ). A Figura 2 mostra uma representação esquemática da ionização e da partição diferencial das formas protonada e neutra dos AL, na fase aquosa e membranar, conforme descrito na literatura.…”

Section: Introductionunclassified

Anestésicos locais: interação com membranas biológicas e com o canal de sódio voltagem-dependente

Araújo¹,

Paula²,

Fraceto³

2008

Quím. Nova

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Recebido em 28/11/06; aceito em 30/11/07; publicado na web em 11/9/08 LOCAL ANESTHETICS: INTERACTION WITH BIOLOGICAL MEMBRANES AND WITH THE VOLTAGE-GATED SODIUM CHANNEL. Many theories about the mechanism of action of local anesthetics (LA) are described in the literature. Two types of theories can be distinguished: those that focus on the direct effects of LA on their target protein in the axon membranes, i.e. the voltage-gated sodium channel and the ones that take into account the interaction of anesthetic molecules with the lipid membrane phase for the reversible nerve blockage. Since there is a direct correlation between LA hydrophobicity and potency, it is crucial to take this physico-chemical property into account to understand the mechanism of action of LA, be it on the sodium channel protein, lipid(s), or on the whole membrane phase.Keywords: local anesthetic; membrane; voltage-gated sodium channel. introdUçãoAnestésicos locais (AL) compreendem um grande número de moléculas, de diferentes estruturas químicas, como amino-ésteres, amino-amidas, amino-cetonas, amidas, álcoois, tio-ésteres, tioamidas, derivados de uréia, poliéteres, 1 derivados de monoterpenos do carano 2 etc, capazes de bloquear reversivelmente a condução do estímulo nervoso.As ações estimulatórias e euforizantes da cocaína, presente em grandes quantidades nas folhas de Erythroxylon coca, são conhecidas há séculos pelos povos andinos. Mas foi somente em 1860 que a cocaína foi isolada pela primeira vez por Albert Niemann, que constatou que a mesma causava entorpecimento da língua. As propriedades anestésicas da cocaína levaram à sua classificação como o primeiro anestésico de ação local. Em 1884, Carl Koller introduziu a cocaína na prática clínica como um anestésico para cirurgia oftalmológica 3 e até o início do século XX era possível encontrar produtos cujo princípio ativo era a cocaína (Figura 1). Experiências posteriores, realizadas por Sigmund Freud e outros, demonstraram o grande potencial para desenvolvimento de dependência química, o que levou à proibição do uso da cocaína em 1914.Diferentes AL utilizados atualmente na clínica originam-se dessas primeiras observações clínicas.4,5 A tentativa de diminuir o potencial tóxico da cocaína levou ao desenvolvimento de análogos sintéticos e, em 1890, sintetizou-se a benzocaína, um éster derivado do ácido benzóico, assim como a cocaína. Mas foi em 1904 que apareceu o primeiro AL sintético com potencial uso infiltrativo, a procaína, que se tornou o protótipo dos AL durante quase meio século.6 Outros derivados do ácido para-amino benzóico, como a procaína, foram sintetizados depois e mostraram-se mais potentes (tetracaína) e menos tóxicos (clorprocaína) que a mesma (Tabela 1).A toxicidade de metabólitos do ácido para-amino benzóico 7 e a rápida metabolização da ligação éster por esterases plasmáticas limitavam o uso dos amino-ésteres, o que impulsionou a busca de novos compostos com atividade anestésica, levando à síntese dos AL tipo amino-amida, a partir de 1943 (Tabela 1), os quais atualmente s...

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A new look at the hemolytic effect of local anesthetics, considering their real membrane/water partitioning at pH 7.4

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Membrane Perturbations Induced by New Analogs of Neocryptolepine

Drug–Membrane Interactions: Molecular Mechanisms Underlying Therapeutic and Toxic Effects of Drugs

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