A Mutation in the Catalytic Loop of Hsp90 Specifically Impairs ATPase Stimulation by Aha1p, But Not Hch1p

Horvat, Natalie K.; Armstrong, Heather; Lee, Brian L.; Mercier, Rebecca; Wolmarans, Annemarie; Knowles, Jacob A.; Spyracopoulos, Leo; LaPointe, Paul

doi:10.1016/j.jmb.2014.04.002

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“…Segundo a literatura, a interação ocorre pelo contato dos domínios N e C de Aha1, com os domínios N e M de Hsp90 por meio de interações fracas. Existe um motivo estrutural RKXK, sendo R um resíduo de arginina, K de lisina e X de um aminoácido qualquer, presente no domínio N de Aha1 que parece estar relacionado ao mecanismo de estimulação da Hsp90, em levedura este motivo tem a função de liberar Arg380 de interações intermoleculares no domínio M da Hsp90 e direcioná-lo para o N de Aha1, como resultado a função catalítica da cochaperona é executada (Meyer et al, 2004;Horvat et al, 2014). Como já citado na seção de Introdução, a Aha4 é uma proteína de P. falciparum referente ao domínio canônico C-terminal, portanto não apresenta o motivo estrutural e não obedece o mecanismo mencionado, a não ser pela localização da interação no domínio M da Hsp90 que ocorre pelo contato do domínio Cterminal canônico, e não do domínio N-terminal canônico, da Aha1, que é a forma canônica e não existente neste parasito.…”

Section: B a Pfhsp90m Pfhsp90nmunclassified

Caracterização de domínios da Hsp90 de >i<Plasmodium falciparum>/i< e mapeamento da interação com a sua co-chaperona Aha4

Torricillas¹

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AGRADECIMENTOSPrimeiramente, agradeço aos meus pais, Milton e Cristiane, por toda dedicação, amor e compreensão durante toda minha vida, e por nunca medirem esforços para me incentivar a ser uma pessoa melhor.Ao meu orientador, Prof. Dr. Júlio César Borges, pela orientação, dedicação ao trabalho, disposição e paciência para tirar dúvidas e me ajudar quantas vezes fossem necessárias. Muito obrigada por acreditar em mim e pela oportunidade de fazer parte do seu grupo de pesquisa.Às minhas ex-orientadoras, Prof. Dra. Delia Rita Tapia Blácido e Prof. Dra. Rosa dos Prazeres Melo Furriel, pelos ensinamentos e incentivos para continuar engajada com pesquisa e ciência.Ao programa de pós-graduação do IQSC pela infraestrutura, corpo docente e funcionários, em especial às meninas da secretaria e da pós-graduação pela paciência e suporte. Ao Laboratório Nacional de Biociências (LNBio) e ao Laboratório Nacional de Luz Síncrotron, do Centro Nacional de Pesquisas em Energia e Materiais por disponibilizarem a infraestrutura para o desenvolvimento de parte deste trabalho. Ao CNPq, pela bolsa de mestrado concedida (nº do processo 130530/2017-4) e pelo apoio financeiro das agências de fomento FAPESP e CAPES. Aos amigos do Laboratório de Bioquímica e Biofísica de Proteínas, sou grata por todo acolhimento, ajuda, risadas e cafés compartilhados. Obrigada pela amizade Amanda, Ana Beatriz (minha fiel companheira de lab), Arthur, Carlos, João, Laudimir, Leonardo, Louis, Marcella, Nicole e Silvinha. Agradeço em especial à Dra. Karine Minari, pela orientação, ensinamentos, conversas e toda paciência desde minha entrada no grupo, foi muito bom trabalhar com você. Obrigada Noeli e Serginho pela amizade e convivência, vocês são pessoas incríveis, e não poderia me esquecer do anjo que apareceu na minha vida, Vanessa Kiraly, muito obrigada pela amizade, pela preocupação e pró-atividade para ajudar, o mundo precisa de mais pessoas como você. Ao Dr. Paulo Roberto, não somente pela realização dos experimentos de SAXS, mas também pelos ensinamentos e por deixar qualquer ocasião mais alegre e descontraída. Ao Dr. Thiago Seraphim, pelo tratamento dos dados de SAXS e pela disponibilidade e envolvimento no meu projeto de pesquisa. Ao Prof. Dr. Marcel Tabak por ceder equipamentos e espaço do seu laboratório para realização de experimentos, agradeço também as meninas Ana Elisa e Fernanda. Às minhas primas Gabi, Duda, Tainá e Paulinha, e às minhas amigas de longa data Laís, Larissa, Maraiane, Rayssa e Soraya que se fizeram sempre presentes e que acreditaram em mim, muitas vezes mais que eu mesma. E também as minhas novas amigas de São Carlos, Bianca e Daiane, obrigada pelas "gordices" balanceadas com os treinos, pelas conversas e principalmente por tornarem meus dias mais agradáveis e divertidos. Ao querido Rafael, pelo amor, cuidado e por sempre me incentivar a percorrer meus sonhos, você me ensinou que o caminho não é fácil, pois a vida pede iniciativa, e exige muito trabalho e dedicação para alcançar o sucesso. Obrigada por fazer parte da minha históri...

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Section: B a Pfhsp90m Pfhsp90nmunclassified

Caracterização de domínios da Hsp90 de >i<Plasmodium falciparum>/i< e mapeamento da interação com a sua co-chaperona Aha4

Torricillas¹

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“…A Hch1 é uma proteína supressora da mutação E381K na Hsp82 (isoforma da Hsp90 de levedura induzida por choque-térmico), que torna esta chaperona molecular termoinstável (Nathan et al, 1999). Apesar de homólogas, é proposto que a Aha1 e Hch1 regulem a Hsp90 de levedura por meio de mecanismos distintos (Armstrong et al, 2012;Horvat et al, 2014). A organização estrutural canônica da Aha1, observada nas proteínas de levedura e humana, consiste na presença do domínio N-terminal (Aha1N), similar a Hch1, e do domínio C-terminal (Aha1C), sendo ambos os domínios conectados por uma região desestruturada (Horvat et al, 2014;Koulov et al, 2010;Li et al, 2013a;Retzlaff et al, 2010).…”

Section: Aha1unclassified

“…Por meio destes dois domínios, a Aha1 interage com a Hsp90 e estimula sua atividade ATPásica (Horvat et al, 2014;Koulov et al, 2010;Li et al, 2013a;Lotz et al, 2003;Panaretou et al, 2002;Retzlaff et al, 2010). Um baixo grau de estimulação da Hsp90 é alcançado na presença do domínio Aha1N de levedura (Horvat et al, 2014;Meyer et al, 2004;Panaretou et al, 2002;Retzlaff et al, 2010) ou Aha1C de humano (Retzlaff et al, 2010), entretanto a estimulação máxima da Hsp90 apenas ocorre na presença da Aha1 completa (Harst et al, 2005;Koulov et al, 2010;Li et al, 2013a;Retzlaff et al, 2010).…”

Section: Aha1unclassified

“…O cerne da interação da Aha1 com a Hsp90 é composto pelo domínio Aha1N e domínio M da Hsp90 (Figura 4), onde alguns contatos hidrofóbicos estabilizados por uma rede de interações iônicas, interações mediadas por moléculas de água e ligações de hidrogênio direcionam a ligação entre estas duas proteínas (Meyer et al, 2004). Parte do mecanismo molecular onde reside a estimulação da Hsp90 vem do remodelamento de resíduos catalíticos da Hsp90 pelo motivo RKXK localizado no domínio Aha1N (Figura 4) (Horvat et al, 2014;Meyer et al, 2004). Este motivo é responsável por liberar o resíduo de Arg380 (relativo a Hsp90 de levedura) de interações intramoleculares no domínio M da Hsp90, permitindo seu direcionamento para os domínios N, onde seu papel catalítico é executado resultando na hidrólise do ATP (Meyer et al, 2004).…”

Section: Aha1unclassified

“…Estudos funcionais sugerem que, individualmente, os domínios das proteínas Aha1 de humano e levedura falham em estimular eficientemente a Hsp90 (Horvat et al, 2014;Koulov et al, 2010;Lotz et al, 2003;Panaretou et al, 2002;Retzlaff et al, 2010) e a adição conjunta de ambos os domínios truncados reconstitui parcialmente o estímulo da atividade ATPásica (Retzlaff et al, 2010 Diferenças podem ser encontradas entre o mecanismo proposto e os sistemas de humano e de levedura. Nestes organismos, a presença de apenas um ou outro domínio é capaz de estimular a atividade ATPásica da Hsp90, embora em menor grau do que a proteína inteira (Horvat et al, 2014;Koulov et al, 2010;Meyer et al, 2004;Panaretou et al, 2002;Retzlaff et al, 2010). Em levedura, apenas o domínio Aha1N é reportado como capaz de estimular a…”

Section: A Lbaha1 é Um Monômero Alongado Em Soluçãounclassified

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Estudo estrutural da co-chaperona Aha1 (Activator of Hsp90 ATPase 1) de Leishmania braziliensis e da sua ação sobre o ciclo funcional da Hsp90

Seraphim¹

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Evidence for Hsp90 Co-chaperones in Regulating Hsp90 Function and Promoting Client Protein Folding

Cox

Johnson

2017

Methods in Molecular Biology

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Molecular chaperones are a diverse group of highly conserved proteins that transiently interact with partially folded polypeptide chains during normal cellular processes such as protein translation, translocation, and disassembly of protein complexes. Prior to folding or after denaturation, hydrophobic residues that are normally sequestered within a folded protein are exposed to the aqueous environment and are prone to aggregation or misfolding. Multiple classes of molecular chaperones, such as Hsp70s and Hsp40s, recognize and transiently bind polypeptides with exposed hydrophobic stretches in order to prevent misfolding. Other types of chaperones, such as Hsp90, have more specialized functions in that they appear to interact with only a subset of cellular proteins. This chapter focuses on the role of Hsp90 and partner co-chaperones in promoting the folding and activation of a diverse group of proteins with critical roles in cellular signaling and function.

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A Mutation in the Catalytic Loop of Hsp90 Specifically Impairs ATPase Stimulation by Aha1p, But Not Hch1p

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Caracterização de domínios da Hsp90 de >i<Plasmodium falciparum>/i< e mapeamento da interação com a sua co-chaperona Aha4

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Estudo estrutural da co-chaperona Aha1 (Activator of Hsp90 ATPase 1) de Leishmania braziliensis e da sua ação sobre o ciclo funcional da Hsp90

Evidence for Hsp90 Co-chaperones in Regulating Hsp90 Function and Promoting Client Protein Folding

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