A glucose-responsive transcription factor that regulates carbohydrate metabolism in the liver

Abstract

Carbohydrates mediate their conversion to triglycerides in the liver by promoting both rapid posttranslational activation of ratelimiting glycolytic and lipogenic enzymes and transcriptional induction of the genes encoding many of these same enzymes. The mechanism by which elevated carbohydrate levels affect transcription of these genes remains unknown. Here we report the purification and identification of a transcription factor that recognizes the carbohydrate response element (ChRE) within the promoter of the L-type pyruvate kinase (LPK) gene. The DNA-binding activity of this ChRE-binding protein (ChREBP) in rat livers is specifically induced by a high carbohydrate diet. ChREBP's DNA-binding specificity in vitro precisely correlates with promoter activity in vivo. Furthermore, forced ChREBP overexpression in primary hepatocytes activates transcription from the L-type Pyruvate kinase promoter in response to high glucose levels. The DNA-binding activity of ChREBP can be modulated in vitro by means of changes in its phosphorylation state, suggesting a possible mode of glucoseresponsive regulation. ChREBP is likely critical for the optimal long-term storage of excess carbohydrates as fats, and may contribute to the imbalance between nutrient utilization and storage characteristic of obesity.

Role of glucose-6-phosphate and xylulose-5-phosphate in the regulation of glucose-stimulated gene expression in the pancreatic β cell line, INS-1E

“…Pklr and Txnip are well known ChREBP target genes [26,27]. PKLR is a rate-limiting enzyme in the glycolytic pathway and plays an important role in the regulation of glycolysis and lipogenesis [6,7].…”

Le facteur de transcription ChREBP

“…In vitro, l'incubation de la protéine ChREBP avec la protéine kinase A (PKA) en présence d'ATP conduit à la phosphorylation de ChREBP et à son export du noyau vers le cytoplasme. Ce mécanisme peut être inversé en présence de la protéine phosphatase 2A (PP2A) qui permet la déphosphorylation de ChREBP sur les deux rési-dus (Ser196 et Thr666) et son import dans le noyau [6]. Selon ce modèle, le métabolite signal de la translocation de ChREBP est le xylulose-5-phosphate (X5P), un intermédiaire de la voie des pentoses phosphates capable d'activer spécifiquement la PP2A [10].…”

“…Le gène codant pour le facteur de transcription ChREBP (aussi connu sous le nom de Mondo B ou MlxIP) a été cloné au début des années 2000 à partir d'extraits nucléaires de foie de rats nourris [6]. ChREBP, qui appartient à la famille des facteurs de transcription de type b-HLH-LZ, a été mis en évidence par sa capacité de fixation à l'élément de réponse de type ChoRE (carbohydrate response element) de la L-pyruvate kinase (L-PK), un gène clé de la glycolyse, en réponse à des fortes concentrations de glucose.…”

L’hyperactivité de la lipogenèse peut-elle conduire à la stéatose hépatique ?

“…La découverte du facteur de transcription ChREBP (carbohydrate responsive element binding protein) par le groupe de Uyeda en 2001 a permis de confirmer cette hypothèse. ChREBP a été caractérisé à partir d'extraits nucléaires de foies de rats nourris avec un régime riche en hydrates de carbone pour sa capacité à interagir avec le ChoRE de la L-PK [14]. ChREBP est une protéine de 94,6 kDa dont la structure est très conservée entre les espèces, avec une homologie de séquence de 82 % entre l'homme, le rat et la souris [15].…”

“…Bien que la lipogenèse de novo participe à l'accumulation de triglycérides dans le foie des patients NAFLD, l'implication de ChREBP n'a pas été démontrée chez l'Homme. Il est cependant intéressant de noter que le gène codant ChREBP a été identifié comme appartenant à la région chromosomique délétée dans le syndrome de WilliamsBeuren, une maladie neurodéveloppementale (WBSCR14) [14,31] dont environ 75 % des patients présentent une altération de leur tolérance au glucose ou un diabète silencieux qui pourrait s'expliquer par l'absence de ChREBP [32].…”