A case of anti-titin antibody positive nivolumab-related necrotizing myopathy with myasthenia gravis

Abstract

59：431 はじめに ニボルマブは，本邦で開発された免疫チェックポイント阻 害薬(immune checkpoint inhibitors; ICIs)で，従来の抗がん 剤や分子標的薬とは異なる新しいがん治療薬である 1) ．2014 年に悪性黒色腫に対する適応で発売され，その後多くの悪性 腫瘍に適応が拡大したが，それと共に様々な臓器に対する免 疫関連有害事象(immune-related adverse event; irAE)が発生 している 2) 3) ．神経系では筋炎や重症筋無力症(myasthenia gravis; MG)が知られており，ときに重症化するため注意が 必要である 4) ～ 6) ．我々は，ニボルマブ投与後に高 CK 血症を 伴う MG 症状で発症し，四肢体幹の筋力低下はなかったが， 抗横紋筋抗体が陽性で，筋生検で炎症性の壊死性ミオパチー の所見を認めた症例を経験したので報告する． 59：434 マクロファージ，CD4，CD8 陽性リンパ球浸潤を主体とした 炎症所見を認める点が特徴的である 14) ．本例では，さらに CD20 陽性リンパ球も動員され，MHC class I 陽性筋線維の分 布から炎症の主体は筋束周辺部にめだっていた．病理所見の 記載がある既報例では，筋力低下や心筋炎，呼吸障害などの 重篤な臨床症状を認めており，本例のように高 CK 血症のみ で筋生検を行った症例報告はなく，臨床症状は MG に典型的 であったが，炎症性の壊死性ミオパチーの病態関与が示唆さ れた貴重な症例である． irAE-MG や筋炎に対する治療は確立したものがない．本例 では，MG 症状があったが，高 CK 血症があり筋炎症状が急 速に悪化する懸念があったため，ステロイドパルス療法で治 療を開始し，症状の速やかな改善が得られた．既報例でも， MG と筋炎合併例では初期からステロイドを高用量で治療し ている例が多く，初期増悪の記載はない．重症例では，免疫 グロブリン大量療法や免疫吸着療法より血漿交換が有効で あった例が多い 8) ．irAE の治療法は，今後の検討が必要だが， 急速に重症化して致死的になる症例があるため，早期から濃 密な治療介入を行うことが望ましい． ※本論文の COI は，鈴木重明が小野薬品工業の副作用対策委員と して免疫チェックポイント阻害の安全使用に対する助言を行って いる． 文 献 14) Touat M, Maisonobe T, Knauss S, et al. Immune checkpoint inhibitor-related myositis and myocarditis in patients with cancer. Neurology 2018; 91: e985-e994. 59：435 Abstract A case of anti-titin antibody positive nivolumab-related necrotizing myopathy with myasthenia gravis

Anti-Kv1.4 Antibody-positive Nivolumab-induced Myasthenia Gravis and Myositis Presenting with Bilateral Ptosis and Demonstrating Different Pathophysiologies

“…Thus, irAE-MG results in facial and bulbar paralysis, such as dysarthria, more frequently than idiopathic MG. Recently, three cases of anti-striational antibody-positive nivolumab-related MG complicated by myositis have been reported ( Table ) ( 21 - 23 ). These three patients presented with ophthalmoplegia and bulbar paralysis, similar to the patient in the present case.…”

“…Some of these antibodies have been associated with MG subtypes and disease severity (32,33), and patients with idiopathic MG who were positive for anti-Kv1.4 antibody generally showed a higher frequency of myasthenic crisis that was more severe than that in patients who were positive for anti-titin antibody (34)(35)(36). Recent case reports of irAE-MG have shown that patients with anti-Kv1.4 antibodies and anti-titin antibodies, as well as those with only anti-titin antibodies, also had a severe clinical course (21)(22)(23). Although the clinical course of patients with irAE-MG and idiopathic MG could not be determined to be similar, our patient had only anti-Kv1.4 antibodies that resulted in MGFA class V, a severe manifestation of MG. Further case studies are needed to determine the cause of the difference between cases of irAE-MG with both anti-titin and anti-Kv1.4 antibodies and those with either antibody after administration of nivolumab.…”

Necrotizing myositis in a rectus muscle arising in the setting of long-standing Langerhans cell histiocystosis and recent dabrafenib treatment

“…Necrotizing myositis is a known side effect of immune checkpoint inhibitors (ICIs), with a rate of 1% reported with anti-programmed cell death protein-1 (PD-1) antibody use. 24 , 25 , 26 In a recent review of orbital myositis, McNab identified 17 reported ICI-associated cases. 27 Most patients were using ipilimumab, a checkpoint inhibitor that targets cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), though none of these cases were biopsied and therefore it is unknown whether muscular necrosis occurred.…”