6-Methoxyquinoline complexes as lung carcinoma agents: induction of oxidative damage on A549 monolayer and multicellular spheroid model

Abstract

The aim of this work was to study the antitumor effects and the mechanisms of toxic action of a series of 6-methoxyquinoline (6MQ) complexes in vitro. The Cu(II) and Zn(II) complexes (Cu6MQ and Zn6MQ) are formulated as M(6MQ) 2 Cl 2 ; the Co(II) and Ag(I) compounds (Co6MQ and Ag6MQ) are ionic with formulae [Ag(6MQ) 2 ] + NO 3 − and H(6MQ) + [Co(6MQ) Cl 3 ] − (where H(6MQ) + is the protonated ligand). We found that the copper complex, outperformed the Co(II), Zn(II) and Ag(I) complexes with a lower IC 50 (57.9 µM) in A549 cells exposed for 24 h. Cu6MQ decreased cell proliferation and induced oxidative stress detected with H 2 DCFDA at 40 µM, which reduces GSH/GSSG ratio. This redox imbalance induced oxidative DNA damage revealed by the Micronucleus test and the Comet assay, which turned into a cell cycle arrest at G2/M phase and induced apoptosis. In multicellular spheroids, the IC 50 values tripled the monolayer model (187.3 µM for 24 h). At this concentration, the proportion of live/dead cells diminished, and the spheroids could not proliferate or invade. Although Zn6MQ also decreased GSH/GSSG ratio from 200 µM and the cytotoxicity is related to oxidative stress, the induction of the hydrogen peroxide levels only doubled the control value. Zn6MQ induced S phase arrest, which relates with the increased micronucleus frequency and with the induction of necrosis. Finally, our results reveal a synergistic activity with a 1:1 ratio of both complexes in the monolayer and multicellular spheroids.

Síntesis y caracterización de nuevos complejos de coordinación con ligandos de interés biológico

“…A la máxima concentración estudiada (500 uM), la viabilidad celular disminuyó al 75.0 %. El complejo 15a (datos no mostrados) tiene un IC50 > 500 μM sobre la línea celular A549, mientras que complejos binarios de Cu(II) y Zn(II) con el ligando 6-MeOQ, presentan valores de IC50 57.9 y 202.3 μM, respectivamente [167] .…”

Estudio de citotoxicidad y mecanismos de acción de metalofármacos de rutenio y cobre con potencial actividad antitumoral

“…Obtuvieron un efecto citotóxico deseable sobre la línea celular A549, con un IC50 de 57.9 µM. Por el contrario no se produjo efecto alguno, cuando las células de la línea tumoral fueron tratados con el ligando libre y sus sales metálicas, con valores mayores a 100 µM (J. F. Cadavid-Vargas et al, 2019). Cabe mencionar que el uso combinado del ligando 1,10 fenantrolina, un quelante bivalente, con diferentes iones metálicos ha aumentado su acción debido a una gran toxicidad frente a células tumorales (Alves et al, 2019).…”

“…El cobre es un metal activo en las reacciones redox, puede incrementar los niveles de ERO, con el consecuente daño en las biomoléculas (Denoyer et al, 2015). Así lo demuestran, complejos de cobre con 6metoxiquinolina, los cuales producen un aumento de 10 veces comparado con el control basal, en los niveles de EROs en la línea tumoral de pulmón A549 (J. F. Cadavid-Vargas et al, 2019). Otro compuesto con actividad promisoria, denominado Elesclomol, es un ionosforo, que forma un complejo con el Cu 2+ , lo transporta al interior de la mitocondria, donde es reducido a Cu + , generando estrés oxidativo y en consecuencia la muerte celular (Denoyer et al, 2015).…”

“…Ambos compuestos generaron daños en el ADN, en las líneas tumorales A549 y MG-63, como consecuencia directa de un incremento en la producción de EROs (J. J. F. Cadavid-Vargas et al, 2019) .…”

“…Además demostraron un aumento en los niveles de caspasa 9 y 3, con la consecuente muerte celular por apoptosis . Otros compuestos con un efecto similar es un complejo con 6 metoxiquinolina, con actividad sobre la línea celular A549 (J. F. -Vargas et al, 2019).…”