Transcriptional Activation by NFκB Increases Perlecan/HSPG2 Expression in the Desmoplastic Prostate Tumor Microenvironment

Abstract

Perlecan/HSPG2, a heparan sulfate proteoglycan typically found at tissue borders including those separating epithelia and connective tissue, increases near sites of invasion of primary prostatic tumors as previously shown for other proteins involved in desmoplastic tissue reaction. Studies of prostate cancer cells and stromal cells from both prostate and bone, the major site for prostate cancer metastasis, showed that cancer cells and a subset of stromal cells increased production of perlecan in response to cytokines present in the tumor microenvironment. In silico analysis of the HSPG2 promoter revealed two conserved NFκB binding sites, in addition to the previously reported SMAD3 binding sites. By systematically transfecting cells with a variety of reporter constructs including sequences up to 2.6 kb from the start site of transcription, we identified an active cis element in the distal region of the HSPG2 promoter, and showed that it functions in regulating transcription of HSPG2. Treatment with TNF-α and/or TGFβ1 identified TNF-α as a major cytokine regulator of perlecan production. TNF-α treatment also triggered p65 nuclear translocation and binding to the HSPG2 regulatory region in stromal cells and cancer cells. In addition to stromal induction of perlecan production in the prostate, we identified a matrix-secreting bone marrow stromal cell type that may represent the source for increases in perlecan in the metastatic bone marrow environment. These studies implicate perlecan in cytokine-mediated, innate tissue responses to cancer cell invasion, a process we suggest reflects a modified wound healing tissue response co-opted by prostate cancer cells.

A current view of perlecan in physiology and pathology: A mosaic of functions

“…This response is evidenced by HSPG2 transcriptional activation downstream of canonical TGF-β signaling via direct binding of nuclear factor-1 to its promoter [42] and transcriptional suppression mediated by IFN-γ [43]. Moreover, transcriptional activation by NFκB enhances HSPG2 gene expression in the desmoplastic prostate cancer microenvironment [44]. Due to this regulatory circuit, perlecan is considered an early response gene.…”

Proteoglycans in normal physiology and carcinogenesis

“…Его экспрессия увеличивается вблизи участков инвазии первичных опухолей предстательной железы, преимущественно за счет того, что опухолевые клетки и группы стромальных клеток увеличивают продукцию перлекана в ответ на цитокины, присутст-вующие в микроокружении опухоли [91]. In vitro по-казано, что в регуляции экспрессии корового белка гена HSPG2 участвует цитокин TNF-α (фактор некро-за опухоли альфа), что говорит о возможном вовлече-нии перлекана в цитокинопосредованные реакции, влияющие на инвазию клеток РПЖ [91].…”

“…Его экспрессия увеличивается вблизи участков инвазии первичных опухолей предстательной железы, преимущественно за счет того, что опухолевые клетки и группы стромальных клеток увеличивают продукцию перлекана в ответ на цитокины, присутст-вующие в микроокружении опухоли [91]. In vitro по-казано, что в регуляции экспрессии корового белка гена HSPG2 участвует цитокин TNF-α (фактор некро-за опухоли альфа), что говорит о возможном вовлече-нии перлекана в цитокинопосредованные реакции, влияющие на инвазию клеток РПЖ [91]. В опухолях предстательной железы уровни матриксной металло-протеиназы 7 и перлекана высоко коррелируют между собой, а ферментативная обработка перлекана мат-риксной металлопротеиназой 7, как это происходит в микроокружении инвазивных опухолей, является молекулярным переключателем для изменения пове-дения клеток РПЖ и благоприятствует их инвазии [92].…”

The role of perlecan and endorepellin in the control of tumor angiogenesis and endothelial cell autophagy

“…Moreover, knockdown of perlecan in metastatic prostate cancer cells reduces in vivo tumor growth (100). Perlecan is overexpressed in the desmoplastic prostate cancer stroma and this is mediated by TNFα-mediated transcriptional induction of perlecan (101). Thus, perlecan transcription could be a part of an innate response of the tumor stroma to cancer invasion.…”