Hipótese glutamatérgica da esquizofrenia

Abstract

IntroduçãoA esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico devastador que acomete aproximadamente 1% da população ao longo da vida. Os indivíduos geralmente são acometidos no auge do seu potencial produtivo e o curso da doença é crônico e debilitante. Apesar dos progressos no tratamento da esquizofrenia, como a introdução de antipsicóticos atípicos, as medicações continuam sendo bastante limitadas na sua eficácia clínica.1 Poucos são os indivíduos que voltam a ter o funcionamento compatível com as expectativas pré-morbidas. Diferentes abordagens científicas (ex: modelos animais, estudos neuroendocrinológicos, post-mortem, psicofarmacológicos, genéticos e de neuroimagem) têm sido empregadas para investigar a esquizofrenia. Entretanto, a sua A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico devastador cuja fisiopatologia ainda está para ser esclarecida. Apesar de uma disfunção dopaminérgica estar bem estabelecida na esquizofrenia, há uma série de evidências sugerindo o envolvimento do sistema glutamatérgico na fisiopatologia do transtorno. Este artigo faz uma breve revisão de alguns aspectos básicos do funcionamento dos receptores glutamatérgicos com ênfase nos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Apresenta evidências científicas sugerindo uma disfunção do sistema glutamatérgico na esquizofrenia (hipofunção de receptores NMDA). E discute as interações entre os sistemas dopaminérgico e glutamatérgico; mais especificamente como os estados hiperdopaminérgicos encontrados na esquizofrenia podem estar associados a uma alteração glutamatérgica.Glutamato. Receptores NMDA. Esquizofrenia. Dopamina.Schizophrenia is a devastating psychiatric disorder whose pathophysiology has not been fully clarified yet. Although dopamine dysfunction in schizophrenia is unequivocal, there are many evidences suggesting the involvement of the glutamatergic system. This paper briefly describes some basic knowledge regarding the functioning of the glutamatergic receptors with emphasis on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. Presents evidence for glutamatergic dysfunction in schizophrenia, more specifically NMDA receptor hypofunction. Finaly the paper discusses the interaction between the dopaminergic and the glutamatergic systems; in special how hyperdopaminergic state found in schizophrenia can be associated to glutamatergic dysfunctions.Glutamate. NMDA receptors. Schizophrenia. Dopamine. fisiopatologia ainda está para ser esclarecida. Uma melhor compreensão da fisiopatologia da esquizofrenia é essencial para que tratamentos mais eficazes sejam desenvolvidos.Apesar de inúmeros achados científicos demonstrarem uma disfunção dopaminérgica na esquizofrenia, uma série de evidências indica que outros sistemas neuroreceptores estão envolvidos na fisiopatologia do transtorno.2,3 Pesquisas recentes têm sugerido que os receptores glutamatérgicos tipo N-methyl-D-aspartato (NMDA) estão envolvidos na fisiopatologia da esquizofrenia e podem ser alvo para tratamentos psicofarmacológicos. O sistema glutamatérgico é o maior sistema excitatório do sistema nervo...

Activities of the Antipsychotic Drugs Haloperidol and Risperidone on Behavioural Effects Induced by Ketamine in Mice

“…This hypothesis postulates that the dopaminergic hyperfunction is based on the following evidences: 1) psychotic symptoms presented by patients using drugs that induce dopamine release; 2) efficacy of typical antipsychotics in many patients [2] via action on dopamine D 2 -like receptors [3,4]. However, the basis of the dopaminergic hypothesis has been questioned in some studies which demonstrated that a certain level (> 65%) of receptor blockade is necessary [5,6], but not sufficient to cause clinical results [3]. Some atypical antipsychotics are efficient in the schizophrenia treatment, although they block a lower number of dopamine receptors (< 60%) [7,8].…”

“…The glutamatergic system has several receptors that are activated by glutamate [11]. Among these, the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors are especially important for the understanding of the illness [3].…”

Desenvolvimento de métodos por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em tandem para análises de fármacos (LC-MS/MS no modo column switching com capilar monolítico de sílica híbrida), aminoácidos e neurotransmissores (HILIC-MS/MS) em amostras de plasma de pacientes esquizofrênicos.

“…Os receptores de glutamato podem ser divididos em duas grandes categorias: receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) que são ionotrópicos e os não-NMDA que são metabotrópicos . Os receptores glutamatérgicos do tipo NMDA são neuroreceptores sofisticados, essenciais para a plasticidade neuronal, incluindo os mecanismos de "potenciação de longo prazo" (LTP), sinaptogenesis e excitotoxicidade [20].…”

“…De uma maneira geral, pode-se afirmar que existam duas hipóteses opostas, mas não totalmente contraditórias, de como o glutamato estaria envolvido na esquizofrenia: {i} hipótese da hipofunção glutamatérgica e {ii} hipótese da hiperfunção glutamatérgica [20,24].…”

“…A teoria da dopamina é criticada na medida em que não descreve as origens etiológicas das disfunções dopaminérgicas [20]. Por outro lado, alguns pesquisadores têm sugerido que as anormalidades nos neurônios dopaminérgicos são uma consequência de alterações nas vias neuronais que influenciam o fluxo de dopamina [29].…”