A multivariate statistical analysis of the QSAR of 2-(substituted phenyl)indan-1,3-diones with hypolipidemic activity

Abstract

Descritores eletrônicos obtidos de cálculos de orbitais moleculares AM1, juntamente com os parâmetros log P e p, foram empregados para obter relações quantitativas estrutura-atividade (QSAR) para um conjunto de dezesseis derivados de 2-fenil-indan-1,3-dionas possuindo atividade hipolipidêmica. Os descritores AM1 foram obtidos tanto para o modelo da molécula isolada como também para o modelo COSMO (modelo de seleção considerando condutor ideal) visando incluir o efeito do solvente em nossa análise QSAR. Dos dezesseis derivados estudados, três deles foram excluídos do conjunto de treinamento tendo por objetivo servir como conjunto de teste. Em geral, os resultados obtidos deste conjunto de teste validaram nossos modelos quantitativos, os quais foram baseados em análise de regressão linear e de componentes principais (PCA). A partir disso, novos derivados foram previstos para ser agentes hipolipidêmicos mais potentes do que os derivados de 2-fenil-indan-1,3-dionas cujas atividades experimentais foram determinadas. Por exemplo, nossos resultados sugerem que 2-orto-hidroxi-fenil-indan-1,3-diona é um potencial candidato para novas triagens de estudos experimentais na redução dos níveis de colesterol e de triglicerídeos.Electronic descriptors obtained from AM1 molecular orbital calculations were employed, along with the empirical parameters log P and p, in a multivariate statistical analysis of the quantitative structure-activity relationships (QSAR) in a group of sixteen 2-(substituted phenyl)indan-1,3-diones possessing hypolipidemic activities. AM1 descriptors were obtained both for the isolated molecule model and, to simulate the solvent effect, for the COSMO model (conductor-like screening model) in our QSAR analysis. From sixteen studied derivatives, three were excluded from the set of molecules used in the model building stage in order to serve as a test set. In general, the results obtained from this test set validated our quantitative models, which were based on linear regressions and principal component analysis (PCA). From these results, new derivatives were predicted to be more potent hypolipidemic agents than the indan-1,3-diones for which experimental activities were determined. For instance, our results suggest that 2-(ortho-hydroxy-phenyl)indan-1,3-dione is a potential candidate for new experimental screening studies for reducing serum cholesterol and triglyceride levels.