Chemical similarity and biological activities

Abstract

Moléculas similares exercem atividades farmacológicas similares". Baseados neste conceito, os(as) químicos(as) medicinais modificam as estruturas de compostos biologicamente ativos. Mudanças bioisostéricas de átomos e grupos podem ser usadas em inibidores enzimáticos, agonistas e antagonistas, dentre outros princípios ativos. Entretanto, estruturas químicas similares e dissimilares não são facilmente definidas de forma objetiva. Surpreendentemente, várias relações entre a estrutura e a atividade demonstram que compostos similares podem ter atividades e ações biológicas muito diferentes. Modificações químicas simples de alguns ligantes podem resultar em efeitos inesperados, incluindo novos modos de ação. Enantiômeros ópticos também apresentam diferenças em suas atividades biológicas. "Similar molecules exert similar biological activities". Since long, medicinal chemists use this concept to modify the structures of biologically active compounds. Bioisosteric replacements of atoms and groups pave the way from various lead structures to therapeutically useful enzyme inhibitors, receptor agonists and antagonists, and other active principles. However, similarity and diversity of chemical structures cannot be defined in an objective manner. Several surprising structureactivity relationships demonstrate that chemically similar compounds may have significantly different biological actions and activities. Some protein ligands exert unexpected new binding modes, after only minor chemical modification. Of course, even optical enantiomers most often have different biological activities.

Approaches to Measure Chemical Similarity – a Review

“…Applying the results from one con-generic series to another one may lead to completely wrong conclusions [54,93,94,95,96]. As illustrated in [97], structurally similar compounds (eight compounds with the same connectivity and differing in only one or two substituents in this example) can have very different volume and surface potentials, hydrophobic and polar regions, hydrogen bond donor potentials, hydrogen bond acceptor potentials and molecular electrostatic potentials (Figure 3). This is also in contradiction with the long repeated ™basics of QSAR∫, asserting that similar compounds have similar properties and dissimilar compounds have dissimilar properties.…”

Virtual Screening Strategies in Drug Design

“…A aplicação dessa estratégia permite também a triagem computacional de potenciais sítios de ação capazes de associar os compostos filtrados a efeitos tóxicos e curso metabólico, através do alinhamento desses compostos a um modelo farmacofórico específico para ligantes de proteínas da família do citocromo P450, por exemplo, se alinhando a um novo paradigma estabelecido nas etapas iniciais do processo de desenvolvimento de fármacos, a preocupação com propriedades farmacocinéticas adequadas e níveis toleráveis de toxicidade. 19 112 , em seu trabalho sobre a similaridade química e atividades biológicas afirma que simples mudanças bioisostéricas de átomos e grupos em alguns compostos biologicamente ativos podem resultar em efeitos inesperados, alguns desses efeitos incluem até novos modos de ação. O que deve ser levado em consideração sobre a similaridade e a diversidade de moléculas é a sua dependência em relação à estrutura alvo tridimensional, assim como as propriedades do sítio de ligação do alvo biológico, ou seja, sua complexação ao receptor biológico.…”

Um paradigma da química medicinal: a flexibilidade dos ligantes e receptores

“…Contudo, induz o leitor a imaginar tanto o ligante (chave) quanto o receptor (fechadura) como entidades rígidas, o que não representa a realidade. É justamente essa flexibilidade um dos fatores que permite que moléculas estruturalmente semelhantes apresentem conformações e orientações relativas distintas no sítio de ligação do receptor e, em conseqüência, atividades e afinidades também diferentes 20 . Um exemplo envolve os compostos 1 e 2 (Figura 2a) derivados do núcleo pirazolo [4,3-d]piridina, inibidores da enzima acetilcolinesterase (AChE) e planejados 21 como análogos da tacrina (3), o primeiro composto aprovado para o tratamento sintomático do mal de Alzheimer.…”