Fármacos multifuncionais: monoamina oxidase e α-sinucleína como alvos terapêuticos na doença de Parkinson

Abstract

Recebido em 28/4/12; aceito em 7/8/12; publicado na web em 6/2/13 MULTIFUNCTIONAL DRUGS: MONOAMINE OXIDASE AND α-SYNUCLEIN AS TARGETS FOR THE TREATMENT OF PARKINSON´S DISEASE. Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder associated to selective degeneration of dopaminergic neurons caused by an intricate relationship among dopamine metabolism, oxidative stress and a-synuclein fibrillation. Most therapies for PD have focused on dopamine replacement through the use of both monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) and dopamine precursor L-dopa. Interestingly, certain MAOIs have a broad spectrum of action including anti-fibrillogenic properties in a-synuclein aggregation. Herein we revisit the chemical properties of MAOIs and their action on important targets associated with PD, notably a-synuclein fibrillation and dopamine metabolism, discussing the strategies associated with the development of multitarget drugs for neurodegenerative diseases.Keywords: monoamine oxidase; a-synuclein; Parkinson´s disease. INTRODUÇÃOA doença de Parkinson (DP) afeta de 1-2% da população adulta acima de 65 anos de idade, sendo caracterizada pela degeneração seletiva de neurônios dopaminérgicos na região da substância nigra pars compacta e pela deficiência de dopamina no striatum, sendo a desordem neurológica, associada ao envelhecimento, mais comum após a doença de Alzheimer. 1O tratamento farmacológico para DP consiste basicamente no controle sintomático via restituição de dopamina (DA) [4-(2-aminoetil)benzeno-1,2-diol], principalmente através da administração de seu precursor L-DOPA [ácido (S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil propanoico)] ou através do uso de inibidores da enzima monoamina oxidase (IMAO). 2,3Muitos dos IMAO utilizados na clínica são irreversíveis, ligando--se covalentemente à enzima e inativando-a, o que resulta em importantes efeitos colaterais, principalmente devido a interações com fármacos simpatomiméticos e com alimentos contendo tiramina, o que resulta em reações hipertensivas severas. 4 Além disso, IMAO irreversíveis podem apresentar uma série de outros efeitos colaterais indesejáveis no sistema nervoso central (insônia, irritabilidade, agitação, hipomania, supressão do sono REM), bem como disfunções cardiovasculares (hipotensão ortostática) ou distúrbios sexuais.5 Assim, o desenvolvimento de novos IMAO tem como desafio a busca por inibidores potentes e com efeitos colaterais reduzidos ou inexistentes.Outro mecanismo importante associado à DP é o mau enovelamento proteico, levando à formação de inclusões fibrilares intracelulares, constituídas principalmente pela proteína a-sinucleína. A a-sinucleína é uma proteína de função ainda não totalmente elucidada, que apresenta diversos estados de agregação in vitro, incluindo desde oligômeros pré-fibrilares (protofibras) -capazes de formar poros em membranas fosfolipídicas -até estruturas fibrilares estáveis do tipo amiloide. 6 Mutações na proteína, principalmente Ala30Pro e Ala53Thr, estão ligadas a casos de DP em grupos de indivíduos mais jovens. 7,8 Além da D...

Comparison of the antioxidant potential of antiparkinsonian drugs in different in vitro models

“…The inhibition of MAO-B can prevent ROS formation from dopamine metabolism. Some studies have described a neuroprotective effect of this drug independent of its inhibitory action on MAO (Boll, Zubeldia, Rios, 2011;Follmer, 2013;Singh, Pillay, Choonara, 2007). Takahata et al (2006) described that selegiline can decrease oxidative stress in nigrostriatum by augmenting the antioxidant capacity, i.e., increasing the activity of antioxidant enzymes (superoxide dismutase and catalase) and the level of glutathione in specific brain regions.…”

Potencial Terapêutico de Norantea (Marcgraviaceae): uma Revisão

“…Além disso, o extrato etanólico bruto das folhas de N. brasiliensis, coletadas no Estado do Rio de Janeiro, apresentou atividade inibitória antifúngica, por método de difusão, para Chalara paradoxa (De Seynes) Moreau, com halo de 12 mm (SALES et al, 2016). Fialho et al (2016), ao investigarem o extrato bruto etanólico das folhas e as frações diclorometano, acetato de etila e butanólica, constataram que o extrato bruto de N. brasiliensis apresentou o melhor efeito antiviral, in vitro, para o vírus da dengue (DENV)-2 e regulação negativa da secreção de TNF-α (tumor necrosis fator -Fator de necrose tumoral), IL-6 (interleucina 6), IL-10 (interleucina 10) e IFN-α (interferon alfa), carga viral antigênica celular e redução da proteína NS1 secretada (proteína não estrutural do vírus da dengue), enquanto a fração diclorometano apresentou um efeito imunomodulador no processo inflamatório e de sua ação nos neurônios pós-sinápticos (FOLLMER; BEZERRA NETTO, 2013;WHALEN;FINKEL;PANAVELIL, 2016).…”

Inibidores seletivos de recaptação de serotonina no tratamento da depressão: síndrome de descontinuação e/ou de dependência?

“…Os autores incluem os antidepressivos tetracíclicos na classe dos ADTs, sendo que os mais famosos são a maprotilina e amoxapina. Os inibidores da enzima monoamina oxidase (IMAO) ligam-se covalentemente à enzima e a inativam, propiciando o aumento da concentração dessas monoaminas no corpo (Follmer & Bezerra Netto, 2013).…”