Importância do metabolismo no planejamento de fármacos

Abstract

Recebido em 11/7/05; aceito em 10/2/06; publicado na web em 30/8/06 THE IMPORTANCE OF METABOLISM IN DRUG DESIGN. It is widely recognized that pharmacokinetic optimization needs to be addressed early in drug discovery to reduce the high failure rate in bringing drugs to market. Poor absorption, too short duration of action due to high elimination rate, or the presence of active metabolites are examples of properties that can potentially lead to unsuccessful clinical programmes. Here I describe a brief overview of advantages and molecular strategies for improving metabolic and pharmacokinetic properties applied to the discovery of fluconazol, β-blockers, ritonavir and ezetimibe and to the development of the prodrugs enalapril and bambuterol.Keywords: drug metabolism; drug design; structure-metabolism relationship. INTRODUÇÃOA ação de um fármaco, quando administrado a humanos ou animais, pode ser dividida em três fases: fase farmacêutica, fase farmacocinética e fase farmacodinâmica 1 (Esquema 1). Na fase farmacêutica, ocorre a desintegração da forma de dosagem, seguida da dissolução da substância ativa. A fase farmacocinética abrange os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME), ou seja, "o que o organismo faz com o fármaco". A fase farmacodinâmica está relacionada com a interação do fármaco com seu alvo (receptor, enzimas etc.) e a conseqüente produção do efeito terapêutico, e pode ser entendida como "o que o fármaco faz no organismo".Nota-se que a fase farmacocinética pode ter profundo impacto sobre o efeito farmacológico, uma vez que os processos de ADME determinam a concentração e o tempo despendido das moléculas do fármaco no seu local de ação 2 . Tradicionalmente, a pesquisa de fármacos concentra seus esforços iniciais na fase farmacodinâmica. Triagens preliminares usam modelos in vitro, tais como enzimas, receptores ou tecidos, para obter a relação entre os novos compostos e sua potência agonista ou antagonista. A partir destes estudos, triagens secundárias e terciárias freqüentemente são dirigidas à administração do composto a animais, por via oral ou intravenosa, com observação do efeito farmacológico 3 . Entretanto, muitos dos compostos que se mostram promissores nos testes in vitro não apresentam boa atividade em animais 4 . Esta falha de correlação, muitas vezes associada a problemas farmacocinéticos dos compostos, como baixa biodisponibilidade, duração de ação (muito curta ou muito longa), ou a presença de metabólitos ativos, pode levar a programas clíni-cos mal-sucedidos. Para ilustrar, Prentis e colaboradores 5 relata- No processo de descoberta de novos medicamentos, a previsão dos processos de ADME logo nos estágios iniciais da pesquisa é de extrema importância 6 . A otimização destas propriedades, através de modificações moleculares de compostos promissores, é essencial na seleção de compostos candidatos com maiores probabilidades de não serem abandonados, mais adiante, na fase clínica. O fracasso na fase clínica representa grandes perdas de tempo e dinheiro 7 . Dentre as e...

UNDERSTANDING THE CHEMICAL PROCESS RELATED TO THE BIOACTIVATION OF SIMVASTATIN THROUGH EXPERIMENTAL ANDIN SILICOMETHODS: A PRACTICAL CLASS

“…O passo-a-passo para o cálculo de logP pelo programa MarvinSketch, bem como os espectros de RMN 1 H, 13 C, IV, HRMS e demais análises de caracterização do produto hidrolisado, estão disponíveis em http://quimicanova.sbq.org.br, na forma de arquivo PDF, e possuem acesso livre.…”

“…Assim, este metabólito pode ser considerado um potente análogo do estado de transição do substrato da enzima e, dessa forma, é capaz de se ligar ao bolsão catalítico da enzima, impedindo a clivagem do substrato e sua conversão em ácido mevalônico. 12,13 A fase farmacocinética da ação de fármacos se refere aos eventos sofridos pelo fármaco desde sua entrada no organismo até a sua eliminação, salvo a fase famacodinâmica (na qual o mesmo exerce sua ação biológica). Fazem parte da farmacocinética os eventos de absorção e metabolismo, os quais estão intimamente relacionados à biodisponibilidade do fármaco em questão.…”

Performance characteristics of high performance liquid chromatography, first order derivative UV spectrophotometry and bioassay for fluconazole determination in capsules

“…2 In addition, its high metabolic stability was achieved by association of three structural features: the strength of the triazole ring to oxidative attack, the blockage of aromatic hydroxylation by the presence of two fluorine atoms and the steric hindrance of the hydroxyl site from a possible combination. [3][4][5] Fluconazole has three different pKa values equal to 11.01 + 0.29; 2.94 + 0.10; 2.56 + 0.12. 6 They correspond to alcohol and to ionizations of nitrogens.…”

Stability Study of Fluconazole Applying Validated Bioassay and Stability-Indicating LC Methods

“…The presence of a halogen-phenyl group increases its antifungal activity and aqueous solubility, leading to higher bioavailability. In addition, its high metabolic stability was achieved by association of three structural features: the strength of the triazole ring to oxidative attack, the blockage of aromatic hydroxylation by the presence of two fluorine atoms and the steric hindrance of the hydroxyl site from a possible combination [5][6][7].…”