Sobre o uso de métodos quimiométricos em química combinatória

Abstract

Recebido em 15/1/99; aceito em 16/8/99 THE USE OF CHEMOMETRIC METHODS ON COMBINATORIAL CHEMISTRY. Combinatorial chemistry has emerged as a tool to circumvent a major problem of pharmaceutical industries to discover new lead compounds. A rapid and massive evaluation of a myriad of newly synthesised compounds can be carried out. Combinatorial synthesis leads to high throughput screening en masse towards another myriad of biological targets. The design of a set of compounds based upon combinatorial chemistry may be envisaged by using of QSPR-SIMCA and QSAR-SIMCA as tools for classification purposes. This work deals with the definition and establishment of a spanned substituent space (SSS) that reduces the analogue numbers with no exclusion of global content. The chemical diversity may be set properly within a specified pharmacological field. This allows a better use of its potentiality without loosing information.Keywords: combinatorial chemistry; chemical diversity; QSPR-SIMCA. ARTIGO INTRODUÇÃOUm problema comum aos nossos dias refere-se ao acesso, manipulação e quantidade de informações disponíveis. Não obstante, mais importante do que o seu conhecimento está a necessidade de sua organização racional 1 . No que diz respeito à química medicinal, existem inúmeros bancos de dados listando os mais diferentes tipos de substâncias químicas e suas atividades farmacológicas.No início deste século os métodos de descobrimento de novas drogas eram empíricos ou estavam quase subjugados ao acaso. O sucesso da equação de Hammett, entretanto, possibilitou a racionalização química de pequenas regiões subestruturais que permitiu o aparecimento da QSAR na década de 1960 2 . Desde então, a busca reducionista de informações capazes de descreverem biomacromoléculas tornou-se atividade comum em inúmeros centros de pesquisas em todo o mundo. Mais recentemente, contudo, um aparente "retorno ao passado" tem sido postulado. O advento da química combinatória trouxe um novo avanço, desta vez não somente na busca e identificação em massa de novas drogas como também na síntese combinatória 3 . O principal objetivo da síntese combinatória e do ensaio em batelada é identificar compostos biologicamente ativos através do uso de um grande número de substâncias sintetizadas e depois realizar o ensaio biológico "simultaneamente". Os dados obtidos passam a constituir grandes "coleções " de compostos (compound libraries) que contêm informações sobre a natureza biológica de seus integrantes.A diversidade química constitui um excelente espectro do espaço multivariado de trabalho que pode, teoricamente, facilitar a descoberta de novas drogas. A transposição daquilo que se conhece como QSAR clássica para a química combinatória pode ser estabelecida dentro da dicotomia diversidade na bioatividade = diversidade paramétrica. A atividade do composto matriz pode ser identificada através de descritores físico-químicos. Mas, o estabelecimento de coleções de compostos (com até centenas de milhares) também precisa de descritores das coleções. QUÍMICA COMBINAT...

Seleção de variáveis em QSAR

“…O método de RLM tem sido historicamente o mais utilizado devido à sua simplicidade e à facilidade de interpretação dos resultados. No entanto, a aplicação de métodos quimiométricos em QSAR vem crescendo a cada dia e hoje há dúvi-das sobre qual das duas abordagens é a mais utilizada 30 .…”

Aplicações da química combinatória no desenvolvimento de fármacos

“…A partir então da proposição, por modelagem molecular, do composto-protótipo, coleções combinatórias pequenas e sítio-dirigidas são preparadas para otimização da afinidade do ligante. [31][32][33] Cabe aqui ressaltar ainda que coleções virtuais podem também ser estabelecidas mesmo quando não se conhece o alvo macromolecular 34 .…”

“…As coleções combinatórias de derivados de produtos naturais encontradas na literatura distinguem-se tanto com relação à complexidade das estruturas quanto nas finalidades farmacológicas, envolvendo a preparação de derivados relativamente simples, como os da kramerixina (34) 37 , do balanolol (35) 38 e da indolactama V (36) 39 , até derivados mais complexos como os análogos das epotilonas A (37) e B (38) 40 e das sarcodictinas A (39) e B (40) (Figura 3) 41 . As sarcodictinas A (39) e B (40) foram isoladas de corais da espécie Sarcodictyion roseum e possuem potente ação antitumoral, apresentando modo de ação semelhante ao do taxol (polimerização da tubulina e estabilização dos microtúbulos) 42 .…”

"Planejamento de quinonas com atividade tripanossomicida"

“…Com a produção de compostos diversos em coleções, houve um aumento da probabilidade de encontrar novos compostos de valor terapêutico e comercial [42,43] . Paralelamente, ocorreu o desenvolvimento de métodos de ensaios biológicos automatizados (high throughput screening -HTS) que passaram a permitir a avaliação in vitro de milhares de substâncias por experimento.…”

“…Não obstante, mais importante do que seu conhecimento está a necessidade de sua organização racional [43] . Até a década de 60, a maioria dos problemas químicos eram resolvidos através de métodos experimentais, tais como titulação, pesagem, precipitação e reações com reagentes específicos.…”