O processo de latenciação no planejamento de fármacos

Chin, Chung Man; Ferreira, Elizabeth Igne

doi:10.1590/s0100-40421999000100014

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“…3 However, in order to become a prodrug candidate, a molecule must present some features such as biologic inactivity, absence of toxicity, simple synthetic route, a biolabile drug-carrier conjugate and ensure effective concentration of the drug in the target tissues. 4 Hydrolysis activated prodrugs correspond to 49% of available compounds in the market. 5 Due to their ability to enhance drug's balance in water solubility, lipophilicity, permeability through biologic membranes and nontoxicity, esters are the most used prodrugs.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Acetaminophen Prodrug: Microwave-Assisted Synthesis andin vitroMetabolism Evaluation by Mass Spectrometry

Murie¹,

Marques²,

Souza³

et al. 2016

Journal of the Brazilian Chemical Society

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Propacetamol is an acetaminophen prodrug of intravenous administration used to control fever and pain of perioperative period in multimodal analgesia therapy. After injection, it is completely converted by plasma esterases into N,N-diethylglycine and acetaminophen, its active metabolite whose mechanism of action is the inhibition of prostaglandin synthesis. Herein, we report an improved protocol for the synthesis of propacetamol hydrochloride that allows the isolation of the active pharmaceutical ingredient (API) with high purity and yield. In addition, the in vitro metabolism of propacetamol in a microssomal reaction was evaluated by ion trap tandem mass spectrometry.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Acetaminophen Prodrug: Microwave-Assisted Synthesis andin vitroMetabolism Evaluation by Mass Spectrometry

Murie¹,

Marques²,

Souza³

et al. 2016

Journal of the Brazilian Chemical Society

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“…O termo "pró-fármaco" foi estabelecido por Adrien Albert em 1958 (Albert, 1958), justamente para designar compostos que sofrem biotransformação antes de exercerem a sua atividade farmacológica, comportando-se como agentes terapêuticos inativos per se, mas que são transformados no organismo para gerar um ou mais metabolitos ativos. Contudo, somente após 1970, quando foi possível investigar o destino dos fármacos no organismo de modo a compreender melhor a absorção, o metabolismo, a distribuição e a excreção, é que a utilização de pró-fármacos, como sistemas de liberação do princípio ativo, tomou grande impulso (Chung, Ferreira, 1999). Nas últimas décadas, um elevado número de trabalhos tem contribuído para o desenvolvimento de uma larga variedade de pró-fármacos, conduzindo, em muitos casos, a melhorias significativas nas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas dos fármacos parentais (Bundgaard, 1991;Siccardi et al, 2004;Sriram et al, 2004;Zheng et al, 1999).…”

Section: Introductionunclassified

Ciclização intramolecular: uma estratégia promissora no desenvolvimento de pró-fármacos

Santos¹

2008

Rev. Bras. Cienc. Farm.

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Muitos fármacos estão associados a vários efeitos adversos INTRODUÇÃOMuitos fármacos que apresentam elevada atividade contra várias doenças estão relacionados com problemas que os tornam limitados ou inviáveis como sistemas terapêuticos eficazes (Guettari et al., 1997;Song et al., 2005). Solubilidade, estabilidade, absorção, distribuição, toxicidade e biodisponibilidade são aspectos fundamentais a serem levados em consideração quando da administração de um fármaco (Lynx et al., 2006;Otto, 2004;Vennerstrom et al., 1999;Thomsen et al., 2004). Um exemplo comum de fármacos que estão relacionados com vários problemas de natureza terapêutica é encontrado nos análogos das purinas e pirimidinas. Os fármacos contidos nestas classes de compostos são conhecidos pelas suas baixas biodisponibilidades orais (Thomsen et al., 2003). O aciclovir, por exemplo, é um análogo purínico que apresenta uma biodisponibilidade oral de cerca de 20% em adultos (Steingrimsdottir et al., 2000). Já a fluorouracila, que é um análogo pirimidínico, apresenta uma biodisponibilidade oral que varia entre indivíduos numa escala de 0-80% (Guo et al., 1995;Heyden et al., 1999;Zinutti et al., 1998). Além da reduzida biodisponibilidade destes fármacos, problemas associados à elevada toxicidade e baixa solubilidade, tanto em meio aquoso quanto em meio lipofílico, são um verdadeiro entrave nas suas aplicações terapêuticas (De Vrueh et al., 1998;Han et al., 1998;Zambonin et al., 1998).Um medicamento acabado é fruto de décadas de pesquisa química, farmacêutica e clínica. No entanto, muitas vezes subsistem problemas como os anteriormente menci-

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“…A atividade contra o T. cruzi foi reportada primeiramente por PACKCHANIAN (1952PACKCHANIAN ( ,1957 (CHUNG, 1996), mostrou-se mais ativo e menos tóxico do que o nitro-heterocíclico de partida, ressaltando o papel da modificação molecular, mais especificamente da latenciação (CHUNG, FERREIRA, 1999), no aprimoramento da ação de fármacos. O aspecto altamente promissor desse composto é a diminuição da toxicidade em quatro vezes, comparativamente ao nitrofural, segundo o observado nos testes de mutagenicidade (GÜIDO et ai., 2001).…”

Section: Tripanomicidas Atualmente Usadosunclassified

“…Entre os processos de modificação molecular, a Iatenciação é um dos mais promissores (BUNDGAARD, 1985;CHUNG, FERREIRA, 1999) e é definida como a transformação do fármaco em forma inativa de transporte, que, mediante reação química ou enzimática in vivo, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Uma das formas latentes obtidas com esse processo é denominada pró-fármaco (WERMUTH, 1984).…”

Section: Latenciaçãounclassified

“…Entre os processos de modifICação molecular, merece destaque a Iatenciação (CHUNG, FERREIRA, 1999;FRIIS, BUNDGAARD, 1996;BUNDGAARD, 1985) transformação do fármaco em forma de transporte inativo, denominada classicamente pró-fármaco, que, in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Mediante a escolha de grupos transportadores adequados, via de regra desprovidos de atividade biológica, permite a melhoria das propriedades farmacocinéticas, a diminuição da toxicidade e o aumento da seletividade.…”

Section: Vários Compostos Têm Sido Testados Contra O T Cruzi Tanto unclassified

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Antichagásicos potenciais: síntese de bases de Mannich do hidroximetilnitrofural

Trossini¹

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2000). OBJETIVOSFace ao exposto e ante à escassez de alternativas quimioterápicas contra a doença de Chagas, representadas, atualmente, por apenas dois fármacos, nifurtimox e benznidazol, nenhum deles ativo na fase crônica da doença e apresentando alta incidência de efeitos adversos, é imperativa a busca por novos antichagásicos.Utilizando-se a latenciação, CHUNG (1996) PESSOA, MARTINS, 1988;SILVA, 1985). Entretanto, as melhores condições de vida da população norte-americana e as condições das espécies locais de triatomíneos fazem com que a infecção humana pelo vetor seja extremamente rara nos EUA. Porém, face à intensa migração do México e América Central para os EUA, há, atualmente, cerca de 100.000 pessoas infectadas neste último (NICKERSON et aI., 1981; GRANT et aI., 1989 Fonte: Reports by National Chagas ' Disease Control Programmes, 1993 Gustavo Henrique Goulart rross;n; _Re_vl_'sã_o_Bi_bl-'ioge.....ro.::....ífi_co Ciclo evolutivo do T. cruzi (DIAS, 1992)Figura 8 -Ciclo biológico do T. cruzi.Fonte: (WHO, 2003).o ciclo biológico do T. cruzi inicia-se pela ingestão, pelo vetor triatomíneo, de sangue infectado contendo as formas tripomastigotas do parasita. Os parasitas ingeridos sofrem diferenciação para a forma epimastigota no lume intestinal do inseto, local onde ocorre a proliferação parasitária. Os parasitas, ao atingir a parte posterior do intestino do inseto vetor, modificam-se para formas tripomastigotas metacíclicas, que são as formas infectantes do parasita. Estas são eliminadas pelas fezes e urina do triatomíneo. A infecção pelo T. cruzi tem início quando os parasitas eliminados pelo inseto entram em contato com uma lesão na pele ou mucosa do vertebrado. A maneira mais comum de transmissão é a vetorial, através da picada do "barbeiro", que, durante a ingestão de sangue, deposita suas fezes próximas ao local da picada. A picada provoca irritações locais, facilitando o acesso do parasita ao interior do organismo. Caso a picada seja próxima aos olhos ou à boca, o parasita pode penetrar pelas mucosas. Dentro do organismo do vertebrado as formas tripomastigotas metacíclicas do parasita passam por Gustavo HenrÜJue Goulart TrossiniRevisão Bibliográfica 13 transfonnação para as fonnas amastigotas, reproduzindo-se por fissão binária. O hospedeiro apresenta hipersensibilidade no local de entrada do parasita com intensa destruição celular. Esta faz com que fonnas amastigotas se transformem em tripomastigotas, que são liberadas nos vasos periféricos e estarão aptas para infectar novas células em outros pontos do organismo, como músculos lisos e tecido nervoso. Assim, a transfonnação de amastigotas para tripomastigotas pode ocorrer em outros pontos do organismo, continuando o ciclo da infecção. Com a picada do hospedeiro por um novo agente vetor não contaminado e a ingestão de fonnas sanguíneas do parasita, junto com sangue do hospedeiro, essas se transfonnam em fonnas fusifonnes denominadas epimastigotas. Estas se desenvolvem no aparelho digestivo do parasita e são transmitidas a outros indivíduos verteb...

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O processo de latenciação no planejamento de fármacos

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Acetaminophen Prodrug: Microwave-Assisted Synthesis andin vitroMetabolism Evaluation by Mass Spectrometry

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