Modelagem Molecular: Uma Ferramenta para o Planejamento Racional de Fármacos em Química Medicinal

Abstract

ISTRY. The molecular basis of modern therapeutics consist in the modulation of cell function by the interaction of microbioactive molecules as drug cells macromolecules structures. Molecular modeling is a computational technique developed to access the chemical structure. This methodology, by means of the molecular similarity and complementary paradigm, is the basis for the computer-assisted drug design universally employed in pharmaceutical research laboratories to obtain more efficient, more selective, and safer drugs. In this work, we discuss some methods for molecular modeling and some approaches to evaluate new bioactive structures in development by our research group. KEYWORDS: molecular modeling; medicinal chemistry; drug design. ARTIGO INTRODUÇÃOEm nenhuma outra área da Química, o conhecimento completo da estrutura molecular é tão essencial como na Química Medicinal. Esta disciplina das Ciências Farmacêuticas estuda as origens moleculares da atividade biológica dos fármacos, determinando os parâmetros que relacionam estrutura e atividade e aplicando estes fundamentos no planejamento racional dos fármacos 2 . As teorias desenvolvidas para explicar a atividade farmacológica das drogas sustentam-se, numa primeira aproximação, no paradigma da "chave-fechadura" 3 . Neste modelo, as "fechaduras" ou receptores celulares são biomacromoléculas de extrema sensibilidade, responsáveis pelo reconhecimento molecular de espécies endógenas e exógenas capazes de apresentar atividade biológica. Estes receptores interagem reversivelmente, em geral, com as moléculas bioativas (mediadores celulares endógenos e fármacos), consideradas neste modelo como as "chaves".Os complexos formados entre as moléculas bioativas e os receptores provocam as respostas biológicas e dependem de um mecanismo de reconhecimento molecular que determina a seletividade dos bioreceptores. O padrão de seletividade é a expressão do reconhecimento à nível molecular de apenas uma substância dentre os inúmeros compostos estruturalmente relacionados disponíveis na biofase.A propriedade de reconhecimento molecular depende essencialmente da estrutura química e, em última análise, determina a atividade farmacológica de uma substância 2 . Muitas vezes, um bioreceptor apresenta enantioespecificidade, ou seja, reconhece apenas um dos enantiômeros de uma substância quiral. Este isômero bioativo é denominado eutômero. O outro enantiômero, que não é reconhecido pelo bioreceptor, é chamado distômero 3,4 . Esta situação é talvez o exemplo mais notável da especificidade das interações droga-receptor e de sua dependência das relações estruturais 4,5 . A nível experimental, o conhecimento da estrutura molecular de uma substância não é tarefa simples. Não são muitos os métodos capazes de caracterizar completamente uma dada estrutura, permitindo sua descrição precisa em termos de distâncias e ângulos de ligação, além de ângulos de torção (ou ângulos diedro) que difinem sua conformação. A cristalografia de raios-X 6-8 é, ainda, a técnica experimental mais eficiente para a o...

Um paradigma da química medicinal: a flexibilidade dos ligantes e receptores

“…A Química Medicinal, de caráter multidisciplinar, engloba áreas como a farmacologia, a bioquímica, a química orgânica sintética e a química computacional, entre outras, na busca do desenvolvimento/ descoberta de novos fármacos 1,2 . De forma geral, a aplicação da modelagem molecular na quími-ca medicinal vem seguindo abordagens "estáticas" centradas principalmente nos ligantes (fármacos, "lead-compounds", etc), sendo exemplos clássicos a SAR 3 e a QSAR 4 .…”

Medicinal Chemistry of N-Acylhydrazones: New Lead-Compounds of Analgesic, Antiinflammatory and Antithrombotic Drugs

“…Theoretical molecular modeling studies confirmed this possibility, indicating that the N-H group in C-5 and the 4-nitro moiety of the pyrazole ring have a medial distance of approximately 2Å, favoring the formation of H-bonding [44] able to introduce a certain degree of conformational strain and influencing the analgesic and antiedematogenic activity observed (Fig. 10).…”

Quimioinformática: Uma Introdução

“…Nas últimas duas décadas, foram publicados artigos de revisão sobre QSAR/QSPR, 14,15 artigos abordando metodologias de QSAR/ QSPR, [16][17][18][19][20] e de suas aplicações, [21][22][23][24] além de revisões sobre modelagem molecular [25][26][27][28] em língua portuguesa. Contudo, não existe até o presente momento nenhum artigo científico que apresente a quimioinformática ao público acadêmico e científico em português.…”