Hipertermia maligna: aspectos moleculares e clínicos

Abstract

Summary: Correia ACC, Silva PCB, Silva BA -Malignant Hyperthermia: Clinical and Molecular Aspects. Content:Malignant hyperthermia (MH) is a potentially lethal pharmacogenetic disorder that affects genetically predisposed individuals. It manifests in susceptible individuals in response to exposure to Inhalant anesthetics, depolarizing muscle relaxants or extreme physical activity in hot environments. During exposure to these triggering agents, there is a rapid and sustained increase of myoplasmic calcium (Ca 2+ ) concentration induced by hyperactivation of ryanodine receptor of skeletal muscle (RyR1), causing a profound change in Ca 2+ homeostasis, featuring a hypermetabolic state. RyR1, Ca 2+ release channels of sarcoplasmic reticulum, is the primary locus for MH susceptibility. Several mutations in the gene encoding the protein RyR1 have been identified; however, other genes may be involved. Actually, the standard method for diagnosing MH susceptibility is the muscle contracture test for exposure to halothane-caffeine (CHCT) and the only treatment is the use of dantrolene. However, with advances in molecular genetics, a full understanding of the disease etiology may be provided, favoring the development of an accurate diagnosis, less invasive, with DNA test, and also will provide the development of new therapeutic strategies for treatment of MH. Thus, this brief review aims to integrate molecular and clinical aspects of MH, gathering input for a better understanding of this channelopathy.

Malignant hyperthermia: reviewing important aspects

“…17,19 Essa interação funcional entre os receptores DH-PRs e RyR1s é responsável por transformar o impulso elétrico vindo do SNC em estímulo químico, o que é conhecido como acoplamento excitação-contração (E-C). 20 Para que haja a contração muscular, o RS libera parte do seu estoque de cálcio, ao passo que a posterior retenção ativa desse íon promove seu relaxamento. 18 O defeito genético nos receptores RYR1 da fibra muscular esquelética, que segundo alguns autores poderia chegar a até 1:2.000 pessoas, provoca a desregulação dos fluxos intracelulares do cálcio, causada pelo aumento da sensibilidade aos agentes que ocasionam a abertura dos receptores e redução da resposta aos agentes que inibem seu funcionamento.…”

“…5,7,15,16 A literatura descreve seis genes que podem apresentar mutações que predispõem o indivíduo ao desenvolvimento da HM: MHS1 (gene do receptor rianodina -RYR1, locus cromossômico 19q13.1), MHS2 (gene do canal de sódio -Na + -do musculoesquelético adulto, locus cromossômico 17q11.2-q24), MHS3 (gene da subunidade alfa2/delta do receptor di-hidropiridina -DHPR -, locus cromossômico 7q21-q22), MHS4 (locus cromossômico 3q13.1, gene ainda não identificado), MHS5 (gene da subunidade alfa1 do receptor DHPR, locus cromossômico 1q32) e MHS6 (locus cromossômico 5p, gene ainda não identificado). 1, 12,20 As mutações nesses seis genes são expressas em cerca de 50% das famílias estudadas, sendo que nas demais famílias o gene responsável pela suscetibilidade à HM ainda é desconhecido. 12,20 Cerca de 70% das famílias de pacientes suscetíveis à HM exibem um de 34 tipos diferentes de mutações causais para HM, com muitas outras variantes ainda sendo caracterizadas.…”

“…1, 12,20 As mutações nesses seis genes são expressas em cerca de 50% das famílias estudadas, sendo que nas demais famílias o gene responsável pela suscetibilidade à HM ainda é desconhecido. 12,20 Cerca de 70% das famílias de pacientes suscetíveis à HM exibem um de 34 tipos diferentes de mutações causais para HM, com muitas outras variantes ainda sendo caracterizadas. 1 Essa grande variabilidade genotípica dificulta o diagnóstico da doença com base somente no estudo molecular, pois um teste genético negativo não descarta a suscetibilidade à HM.…”

“…12,15 Além disso, mesmo que o indivíduo apresente uma mutação genética que o torne suscetível à HM, não significa que essa disfunção será expressa durante o primeiro ou até mesmo após exposição prévia a um agente dito desencadeante, devido à penetrância incompleta inerente a essa desordem. 20 Estudos revelam que em até 80% dos casos as mutações ocorrem no nível do cromossomo 19q, no qual já foram descritos 19 tipos diferentes de mutação, que produz alterações nos receptores RYR1, uma proteína encontrada sob a forma de canal iônico no retículo sarcoplasmático (RS) das células musculares, res-passando por apresentações frustras, atípicas ou mesmo apenas o espasmo de masseter isolado. 6 A taxa de incidência da HM é variável: de 1:10.000 em crianças até 1:50.000-250.000 adultos submetidos à anestesia geral, sendo mais comum no sexo masculino e mais rara em idosos e lactentes (média de idade = 18,3 anos).…”

“…19 A prevalência real é difícil de se definir, pela existência de indivíduos com ausência de sintomas ou com apenas reações leves, dada a penetrância variável do traço herdado. 20 Estima-se que as anormalidades genéticas associadas à suscetibilidade à HM giram entre 1:3.000 -1:8.500 indivíduos, apesar de já se ter descrito na literatura que uma estimativa recente refira prevalência de 1:400 indivíduos. 1 Na década de 70, cerca de 80% dos pacientes com diagnóstico de HM evoluíam para óbito.…”