Bases moleculares da glomerulopatia diabética

Abstract

RESUMOO principal determinante da nefropatia diabética é a hiperglicemia, mas hipertensão e fatores genéticos também estão envolvidos. O glomérulo é o foco de lesão, onde proliferação celular mesangial e produção excessiva de matriz extracelular decorrem do aumento da glicose intracelular, por excesso de glicose extracelular e hiperexpressão de GLUT1. Seguem-se aumento do fluxo pela via dos polióis, estresse oxidativo intracelular, produção intracelular aumentada de produtos avançados da glicação não enzimática (AGEs), ativação da via da PKC, aumento da atividade da via das hexosaminas e ativação de TGF-β1. Altas concentrações de glicose também aumentam angiotensina II (AII) nas células mesangiais por aumento intracelular da atividade da renina (ações intrácrinas, mediando efeitos proliferativos e inflamatórios diretamente). Portanto, glicose e AII exercem efeitos proliferativos celulares e de matriz extracelular nas células mesangiais, utilizando vias de transdução de sinais semelhantes, que levam a aumento de TGF-β1. Nesse estudo são revisadas as vias que sinalizam os efeitos da glicose e AII nas células mesangiais em causar os eventos-chaves relacionados à gênese da glomerulopatia diabética. As alterações das vias de sinalização implicadas na glomerulopatia, aqui revisadas, suportam dados de estudos observacionais/ensaios clínicos, onde controle metabólico e anti-hipertensivo, especificamente com inibidores do sistema renina-angiotensina, têm-se mostrado importantes -e aditivos -na prevenção do início e progressão da nefropatia. Novas estratégias terapêuticas dirigidas aos eventos intracelulares descritos deverão futuramente promover benefício adicional. ABSTRACT Molecular Bases of Diabetic Nephropathy.The determinant of the diabetic nephropathy is hyperglycemia, but hypertension and other genetic factors are also involved. Glomerulus is the focus of the injury, where mesangial cell proliferation and extracellular matrix occur because of the increase of the intra-and extracellular glucose concentration and overexpression of GLUT1. Sequentially, there are increases in the flow by the poliol pathway, oxidative stress, increased intracellular production of advanced glycation end products (AGEs), activation of the PKC pathway, increase of the activity of the hexosamine pathway, and activation of TGF-β1. High glucose concentrations also increase angiotensin II (AII) levels. Therefore, glucose and AII exert similar effects in inducing extracellular matrix formation in the mesangial cells, using similar transductional signal, which increases TGF-β1 levels. In this review we focus in the effect of glucose and AII in the mesangial cells in causing the events related to the genesis of diabetic nephropathy. The alterations in the signal pathways discussed in this review give support to the observational studies and clinical assays, where metabolic and antihypertensive controls obtained with angiotensin-converting inhibitors have shown important and additive effect in the prevention of the beginning and progression of d...

Urinary type IV collagen excretion predicts an increased urinary albumin-to-creatinine ratio in normoalbuminuric patients with diabetes

“…TGFß signaling induces the podocyte expression of MCP-1 that can then alter albumin permeability characteristics [28]. AGEs induces intrarenal ROS which upregulates the expressions of not only Smad1 but also MCP-1 [31,32]. This may be a mechanism that the increases of MCP-1 and 8-OHdG which were induced by past hyperglycemia closely relate to the high level of U-COL.…”

Diabetes melito: hiperglicemia crônica e suas complicações

“…Lagranha et al 27 A ocorrência de macroalbuminúria ou proteinúria persistente caracteriza a nefropatia clínica.…”

“…O processo de esclerose dos glomérulos renais inicia-se com a multiplicação das células mesangiais, nas quais o transporte de glicose para o meio intracelular não diminui com a hiperglicemia crônica, causando maior concentração citoplasmática de glicose [26][27][28][29][30] .…”

“…O excesso de glicose no meio intracelular ativa a via da PKC, estimulando a síntese de proteínas da matriz extracelular, como a fibronectina, laminina, tenascina e o colágeno. Por causa do aumento da produção celular, ocorre acúmulo de componentes proteicos na matriz extracelular do glomérulo renal, principalmente de colágeno (tipo I e III) e tenascina, com consequente modificação da matriz mesangial e formação do glomérulo renal esclerótico 27,29 .…”

Potencial do treinamento físico para a prevenção de danos renais em camundongos: papel da proteína ativada por AMP (AMPK)

“…O TFA também exerce efeitos sobre o SRA, promovendo redução na ativação da alça ECA/Ang II/AT1 sistêmica e em alguns tecidos, tais como o coração (SILVA et al, 2017) e o fígado (FRANTZ et al, 2017). Além disso, o TFA induz aumento da alça ECA2/Ang 1-7/Mas no coração (FERNANDES et al, 2011), no fígado (FRANTZ et al, 2017) A associação entre obesidade e DM2 é conhecida de longa data (HILL et al, 1992;FLATT, 1995) A hiperglicemia é essencial para o desenvolvimento de lesões glomerulares observadas na nefropatia diabética (ND) (SALGADO et al, 2004;EKINCI et al, 2013), que por sua vez, é uma das principais causas de insuficiência renal (LAGRANHA et al, 2007;FERREIRA et al, 2011). A hiperglicemia induz hiperfiltração glomerular, hipertensão, diurese osmótica e proteinúria (BARDOUX et al, 1999;EKINCI et al, 2013).…”