c-Jun N-terminal kinase (JNK) is activated by various brain insults and is implicated in neuronal injury triggered by reperfusion-induced oxidative stress. Some JNK inhibitors demonstrated neuroprotective potential in various models, including cerebral ischemia/reperfusion injury. The objective of the present work was to study the neuroprotective activity of a new specific JNK inhibitor, IQ-1S (11H-indeno[1,2-b]quinoxalin-11-one oxime sodium salt), in the model of global cerebral ischemia (GCI) in rats compared with citicoline (cytidine-5′-diphosphocholine), a drug approved for the treatment of acute ischemic stroke and to search for pleiotropic mechanisms of neuroprotective effects of IQ-1S. The experiments were performed in a rat model of ischemic stroke with three-vessel occlusion (model of 3VO) affecting the brachiocephalic artery, the left subclavian artery, and the left common carotid artery. After 7-min episode of GCI in rats, 25% of animals died, whereas survived animals had severe neurological deficit at days 1, 3, and 5 after GCI. At day 5 after GCI, we observing massive loss of pyramidal neurons in the hippocampal CA1 area, increase in lipid peroxidation products in the brain tissue, and decrease in local cerebral blood flow (LCBF) in the parietal cortex. Moreover, blood hyperviscosity syndrome and endothelial dysfunction were found after GCI. Administration of IQ-1S (intragastrically at a dose 50 mg/kg daily for 5 days) was associated with neuroprotective effect comparable with the effect of citicoline (intraperitoneal at a dose of 500 mg/kg, daily for 5 days).The neuroprotective effect was accompanied by a decrease in the number of animals with severe neurological deficit, an increase in the number of animals with moderate degree of neurological deficit compared with control GCI group, and an increase in the number of unaltered neurons in the hippocampal CA1 area along with a significant decrease in the number of neurons with irreversible morphological damage. In rats with IQ-1S administration, the LCBF was significantly higher (by 60%) compared with that in the GCI control. Treatment with IQ-1S also decreases blood viscosity and endothelial dysfunction. A concentration-dependent decrease (IC50 = 0.8 ± 0.3 μM) of tone in isolated carotid arterial rings constricted with phenylephrine was observed after IQ-1S application in vitro. We also found that IQ-1S decreased the intensity of the lipid peroxidation in the brain tissue in rats with GCI. 2.2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl scavenging for IQ-1S in acetonitrile and acetone exceeded the corresponding values for ionol, a known antioxidant. Overall, these results suggest that the neuroprotective properties of IQ-1S may be mediated by improvement of cerebral microcirculation due to the enhanced vasorelaxation, beneficial effects on blood viscosity, attenuation of the endothelial dysfunction, and antioxidant/antiradical IQ-1S activity.
Аннотация Цель: исследование противоишемической и антиаритмической активности диборнола в условиях многократной ишемии/реперфузии миокарда у крыс. Материал и методы. Эксперименты проводили на крысах-самцах линии Вистар с моделью ишемии/реперфузии миокарда с 5-кратной 3-минутной окклюзией левой коронарной артерии и последующими 15-минутными эпизодами реперфузии. Крысам опытной группы в течение четырех дней однократно внутрижелудочно вводили диборнол в дозе 10 мг/кг, контрольным животным-1%-ю крахмальную слизь эквиобъемно. Оценивали на ЭКГ величину подъема сегмента ST на 1-, 2-и 3-й мин каждого эпизода ишемии и на 5-, 10-и 15-й мин реперфузии, а также развивающиеся при этом желудочковые аритмии. Результаты. В контрольной группе в течение всех пяти эпизодов ишемии наблюдали подъем сегмента ST, который уменьшался в течение последующего реперфузионного периода, однако полной нормализации не происходило. У животных контрольной группы зарегистрированы ишемические и реперфузионные желудочковые аритмии, смертность составила 67%. В группе животных, получавших диборнол в дозе 10 мг/кг, во время эпизодов ишемии наблюдался лишь небольшой подъем сегмента ST с быстрым восстановлением в период реперфузии. Подъем сегмента ST был статистически значимо ниже контрольных значений во время всех периодов ишемии. В реперфузионных периодах различия с контрольной группой были статистически значимыми на протяжении первого-четвертого периодов и на 15-й мин пятого периода. В периоды реперфузий под влиянием диборнола происходило статистически значимое уменьшение количества животных с фибрилляциями и соответствующее увеличение числа животных с единичными экстрасистолами. Смертность в опытной группе составила 11%, что было статистически значимо ниже показателя контрольной группы. Заключение. Курсовое профилактическое введение диборнола при многократной ишемии/реперфузии миокарда оказывает отчетливые противоишемический и антиаритмический эффекты и повышает выживаемость животных. Ключевые слова: диборнол, крысы Вистар, ишемия/реперфузия миокарда, противоишемическая активность, антиаритмическая активность. Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Прозрачность финансовой деятельности: исследование выполнено в рамках НИР Научно-исследовательского института фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ «Создание новых препаратов для профилактики и лечения нарушений кровообращения, обладающих мультимодальной активностью». Соответствие принципам этики: все исследования были проведены в соответствии с решением комитета по этике Научно-исследовательского института фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ (протокол № 22032012 от 14.02.2012 г.)
scite is a Brooklyn-based organization that helps researchers better discover and understand research articles through Smart Citations–citations that display the context of the citation and describe whether the article provides supporting or contrasting evidence. scite is used by students and researchers from around the world and is funded in part by the National Science Foundation and the National Institute on Drug Abuse of the National Institutes of Health.
hi@scite.ai
10624 S. Eastern Ave., Ste. A-614
Henderson, NV 89052, USA
Copyright © 2024 scite LLC. All rights reserved.
Made with 💙 for researchers
Part of the Research Solutions Family.