The purpose of the work was to study the ability of the NOS inhibitor T1023 to prevent late radiation injuries. Methods: the effects of T1023 (75 mg / kg, once i.p. 30 minutes before the irradiation) on the development of post-radiation pulmonitis and pneumofibrosis in rats with thoracic exposure to g-radiation at a dose of 12.5 Gy were studied histopathologically and morphometrically. The results of the studies showed that there wasn’t a significant objective effect of T1023 on the development of early radiation-induced lung injuries (9 weeks after irradiation). But it prevented late radiation induced lung injuaries (26 weeks after irradiation) – there were a significant lesser pathomorphological manifestations of post-radiation pulmonitis, proliferation of connective tissue and the development of fibrotic changes in the lung parenchyma. At this stage, the action of T1023 clearly contributed to the preservation of the normal histostructure of the lungs, reducing by 40% the content of compaction zones in the parenchyma. The ability of the NOS inhibitor T1023 to significantly limit the development of lungs late radiation reaction confirms the promise of further development of this compound as a means for prevention radiation therapy complications.
В работе описаны результаты изучения функциональной морфологии саркомы М-1 крыс после фотодинамической терапии с применением в качестве фотосенсибилизатора дисульфидного производного бактериопурпуринимида (дисульфид-БПИ). Методы исследования включали иммуноокрашивание на PCNA и CD31, определение митотической активности и апоптотической гибели опухолевых клеток, а также компьютерный анализ микроскопических изображений. Показано, что фотоиндуцированное противоопухолевое действие обусловлено разрушением сосудистого русла саркомы М-1, быстрым ингибированием пролиферативной активности и девитализацией опухолевых клеток путем апоптоза и некроза. Есть основания полагать, что в ранние сроки после фотодинамической терапии деструкция микроциркуляторного русла и фотоцитостатический шок опухолевых клеток с последующим развитием некроза обусловлены прямым воздействием светового потока на сенсибилизированные клеточные элементы паренхимы и стромы опухолей. Эффективность фотодинамической терапии с новым фотосенсибилизатором определяется последовательностью деструктивных и воспалительных изменений в паренхиме опухолей и окружающих тканях, а также репопуляционным потенциалом выживших после лечения опухолевых клеток.
Cardiovascular diseases, along with cancer, are the leading causes of death worldwide. Although modern pharmacological treatment of various cardiomyopathies can slow the development of myocardial dysfunction, they have limited effectiveness in patients with end-stage disease. Many researchers believe that heart transplantation is the only radical treatment in this case. However, the lack of donors and the high operation cost require careful selection of surgical candidates. With the introduction of molecular and cell biology into medical practice, today, stem cell therapy can become an alternative method of nonsurgical restoration of myocardial functions. The most studied and attractive is the use of mesenchymal stem cells (MSCs). MSCs differ from hematopoietic stem cells used as support for hematopoiesis in high-dose chemotherapy by the following features: pronounced trophic effect, immune tolerance, the ability to suppress alloreactivity and autoimmune disorders. An important stage in the implementation of cell therapy is the creation of a cell biobank of MSCs. In A.F.Tsyb Medical Radiological Research Center, this work has been carried out since1984. Asignificant number of experimental studies have been carried out, confirming the possibility of clinical implementation of this approach. A method for obtaining stable cultures of MSCs and cardiomyoblasts from bone marrow cells was developed and approvals were obtained. Experimental studies of cell therapy are also being conducted to overcome anthracycline-induced cardiotoxicity in cancer patients.This article is devoted to practical application of MSC-based therapy, in particular, in cancer patients with cardiotoxicity, as well as to the issues of creating a cell biobank for treatment with MSCs.
Актуальность. В последние годы в клиниче-ской онкологии все чаще и успешно применя-ется метод фотодинамической терапии (ФДТ). Для реализации противоопухолевого эффекта ФДТ ключевую роль играют три нетоксичных компонента: фотосенсибилизатор (ФС), ло-кальное облучение опухоли светом/лазером определенной длины волны, соответствующей пику поглощения сенсибилизатора, и кислород. Образующиеся в ходе фотохимических реакций высокоактивные биологические окислители оказывают деструктивное действие на клетки и сосудистую сеть опухоли с последующей ак-тивацией иммунного ответа. Эффективность ФДТ определяется уровнем накопления ФС в опухоли, а также его фотофизическими пара-метрами и фотохимической активностью. Для создания новых ФС особый интерес представ-ляют природные хлорофиллы и их производные с интенсивным поглощением в длинноволновой области спектра. Цель -изучение эффектив-ности и механизма действия ФДТ с применени-ем в качестве ФС конъюгата, содержащего две молекулы дипропоксибактериопурпуриними-да с остатком цистамина, на рост и функцио-нальную морфологию солидной соединитель-нотканной перевиваемой опухоли. Материал и методы. Работа выполнена на самках белых беспородных крыс с имплантированной под-кожно саркомой М-1. ФС вводили крысам опыт-ной группы внутрибрюшинно. ФДТ проводили в период максимального индекса контрастности опухоль/здоровая ткань после введения ФС. Критерием эффективности действия ФДТ было изменение коэффициента роста/регрессии опу-холей. Методы исследования включали имму-ноокрашивание на PCNA и CD31, определение митотической активности и апоптотической гибели опухолевых клеток, а также компьютер-ный анализ микроскопических изображений. Результаты. На фоне ФДТ с новым ФС заре-гистрировано снижение коэффициента роста опухолевых узлов в 16 раз. Показано, что фото-индуцированное противоопухолевое действие обусловлено разрушением сосудистого русла саркомы М-1, быстрым ингибированием про-лиферативной активности и девитализацией опухолевых клеток. В ранние сроки после ФДТ деструкция микроциркуляторного русла и фо-тоцитостатический шок опухолевых клеток с по-следующим развитием некроза, по-видимому, обусловлены прямым воздействием лазерного излучения на сенсибилизированные клеточ-ные элементы паренхимы и стромы опухолей. Заключение. Конечный результат ФДТ опре-деляется последовательностью деструктивных и воспалительных изменений в паренхиме опу-холей и окружающих тканях, а также пролифера-тивным потенциалом выживших после лечения опухолевых клеток. Возможно, из-за недоста-точно эффективной концентрации сенсибили-затора в отдельных слабо васкуляризированных участках саркомы М-1 сохраняются выжившие опухолевые клетки, которые определяют реци-дивирующий рост новообразований после ФДТ.Ключевые слова: фотодинамическая терапия, фотосенсибилизатор, производное бактерио-хлорофилла а, саркома М-1, некроз, иммуноги-стохимия, PCNA, CD31Для цитирования: Южаков ВВ, Романко ЮС, Каплан МА, Галкин ВН, Мажуга АГ, Грин МА, Бурмистрова НВ, Фомина НК, Бандурко ЛН, Севанькаева ЛЕ, Яковлева НД, Ингель ИЭ, Мозеров СА, Старовойт...
Цель исследования - изучение механизмов противоопухолевой активности ингибитора NOS Т1023 и оценка перспективности его дальнейшей разработки. Методика. В качестве опухолевой модели использована эпидермоидная КЛЛ, штамм которой получен из банка опухолевых материалов ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина и поддерживался на самцах мышей C57BL6j. КЛЛ трансплантировали самцам мышей F1 (CBA´C57BL6j) путем подкожного введения 1,5×106 клеток карциномы в 0,1 мл суспензии на основе среды 199 в область латеральной поверхности правого бедра. Для сравнительной оценки противоопухолевой эффективности использовали ингибитор NOS под шифром Т1023, синтезированный в лаборатории радиационной фармакологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба, и VEGF-ингибитор бевацизумаб (БВЗ). Животным первой опытной группы ежедневно, со 2 по 20 сутки вводили соединение Т1023 (60 мг/кг, в/б); второй опытной группы - трижды, на 2, 5 и 10 сут вводили БВЗ (12 мг/кг, в/б); третьей опытной группы - по этим схемам и в таких же дозах вводили и Т1023, и БВЗ (при комбинированном применении Т1023 вводили через 4 ч после введения БВЗ). Контрольным животным в качестве плацебо со 2 по 20 сутки вводили 0,9% раствор натрия хлорида (0,2 мл, в/б). Противоопухолевые эффекты оценивали, сравнивая размеры опухолевых узлов, длительность задержки роста и индекс торможения роста опухоли у контрольных и опытных животных. Гистологические методы исследования включали иммуноокрашивание на PCNA, CD31, пимонидазол и морфометрический анализ микроскопических изображений. Результаты сравнительных исследований показали, что соединение Т1023 и VEGF-ингибитор бевацизумаб (БВЗ) оказывают однонаправленное влияние на карциному легких Льюис (КЛЛ), сопровождающееся торможением роста и подавлением метастазирования неоплазии. Воздействие и Т1023, и БВЗ вызывало снижение содержания сосудов в перитуморальных зонах и в «горячих точках» ангиогенеза, усиливало гипоксию паренхимы КЛЛ и стимулировало апоптоз опухолевых клеток. При комбинированном применении Т1023 и БВЗ их антинеопластическая эффективность в отношении ингибирования ангиогенеза и девитализации опухолевых клеток соответствовала аддитивному действию. Заключение. Результаты позволяют предполагать, что основой противоопухолевой активности Т1023 является антиангиогенное действие и свидетельствуют о перспективности применения ингибиторов NOS в ангиостатической терапии солидных злокачественных новообразований в сочетании с имеющимися антинеоваскулярными средствами. The aim. Study of mechanisms of NOS inhibitor T1023 antitumor activity and estimation of its prospects for further development. Methods. Epidermoid Lewis lung carcinoma (LLC) from N.N. Blokhin NMRCO bank of tumor materials was used as a tumor model. Maintenance of tumor cell culture was provided by intramuscular injection of tumor cells suspension to C57BL6j mice every 14 days. Then LLC cells were transplanted to male F1 mice (CBA´C57BL6j) by subcutaneous injection of 1,5×106 cells in 0,1 ml of 199 medium into the lateral surface of the right hip. Comparative studies of antitumor efficacy were carried out using NOS inhibitor T1023, synthesized in the laboratory of radiation pharmacology of A.F. Tsyb MRRC, and VEGF inhibitor Bevacizumab (BVZ). Mice from the first experimental group were injected intraperitoneally (ip) with compound T1023 at dose 60 mg / kg from day 2 to 20; animals from the second experimental group were treated with BVZ at dose 12 mg / kg ip at days 2, 5 and 10; the third experimental group received T1023 in combination with BVZ according to these schemes and at the same doses (T1023 was administered 4 hours after administration of BVZ). Mice from the control group received 0,9% sodium chloride solution (0,2 ml, ip) as a placebo daily from 2 to 20 days. Antitumor effects were assessed by comparing the tumor size, duration of tumor growth delay and the index of tumor growth inhibition in control and experimental groups. Histological examination methods included immunostaining on PCNA, CD31, pimonidazole and morphometric analysis of microscopic images. Results. Comparative studies have shown that compound T1023 and VEGF inhibitor Bevacizumab (BVZ) have unidirectional effects on Lewis lung carcinoma (LLC), accompanied by growth inhibition and suppression of metastasis of neoplasia. The effect of both T1023 and BVZ caused a decrease in vascular content in the peritumoral zones and in the “hot spots” of angiogenesis, increased the hypoxia in the LLC parenchyma, and stimulated apoptosis of tumor cells. The combined use of T1023 and BVZ, caused the antineoplastic efficacy against inhibition of angiogenesis and devitalization of tumor cells which was estimated as additive effect. Conclusion. The results suggest that the basis of antitumor activity of T1023 is the anti-angiogenic effect and indicate the prospects of using NOS inhibitors in the angiostatic therapy of solid malignant neoplasms in combination with available anti-neovascular agents.
scite is a Brooklyn-based organization that helps researchers better discover and understand research articles through Smart Citations–citations that display the context of the citation and describe whether the article provides supporting or contrasting evidence. scite is used by students and researchers from around the world and is funded in part by the National Science Foundation and the National Institute on Drug Abuse of the National Institutes of Health.
hi@scite.ai
10624 S. Eastern Ave., Ste. A-614
Henderson, NV 89052, USA
Copyright © 2024 scite LLC. All rights reserved.
Made with 💙 for researchers
Part of the Research Solutions Family.