Aus der Aquivalenz der fiinf Aminosauren in cyclo(-Phe,-) und cycle(-Gly5-) kann man auf ein im Sinne der NMR-Zeit-Skala schnelles Konformationsgleichgewicht schlieRen. Die Titelverbindung liegt dagegen iiberwiegend in einer Konformation vor und eignet sich daher fur detaillierte Untersuchungen. Die Zuordnung der NMR-Signale erfolgte durch Synthese und Messung von drei Derivaten, in denen jeweils eine Aminosaure der Sequenz in a-Stellung deuteriert wurde. Aus der Temperaturabhangigkeit der chemischen Verschiebung der NH-Signale bzw. deren Veranderung beim Zusatz von Trifluorethanol oder Chloroform folgt, daO in DMSO die NH-Protonen von Phe2 und Gly5 zwei intramolekulare Wasserstoffbrucken bilden. Das Phe2-NH ist Bestandteil einer y-Schleife, wahrend man aus der geminalen Kopplungskonstanten der a-Protonen von Gly4 schliekn kann, daR das NH-Proton von Gly5 an einer P-Schleife vom Typ I1 beteiligt ist. Die an Cyclopentapeptiden gewonnenen Ergebnisse zeigen iibereinstimmend das Vorliegen wenigstens einer y-Schleife, die offenbar in kleineren Peptiden nicht so ungiinstig ist, wie bisher angenommen wurde.
Conformation of Peptides, 11 ')
'H NMR Investigation of the Conformation of cyelo(-Phe,-Gly,-)The equivalence of the five amino acids of cycle(-Phe5-) and cycle (-Gly,-) indicates a fast equilibration on the NMR time scale. However, cyclo(-Phe,-GIy,-) is conformationally homogeneous and hence was selected for detailed NMR investigations. For signal assignments three derivatives, each of which contains one a-deuterated amino acid in the sequence, were synthesized. The temperature dependence of the chemical shift of the N H signals in DMSO proves intramolecular hydrogen bonds of Phe2-and Gly5-NH. This is supported by the spectral change after addition of trifluoroethanol or chloroform. PheZ-NH is involved in a y-loop, whereas it is concluded from the geminal coupling constants of the Gly4 a-protons that Gly5-NH is part of a p-loop of type 11. The results from conformational investigations of so far known cyclopentapeptides show that in each of them at least one y-loop is formed. Obviously in smaller peptides the y-loop is less unfavourable as usually assumed.
Die Synthese der Titelverbindungen (I) und (II) erfolgt durch Cyclisierung der jeweils schrittweise nach üblichen Methoden aufgebauten entsprechenden linearen Vorstufen nach der Azidmethode (Variante von Medzihradszky; Verdünnung 1:1000); die Ausbb.
Synthese und Pharmakologie der Titelverbindungen 9-14 werden beschrieben. Der RingschluR zu 9 wurde im allgeineinen in lsobuttersaure durchgefuhrt. Fur 9a, bei welchem diese Methode nur in schlechten Ausbeuten unter betrachtlicher Verharzung verlief und von dem in der Folge griiljere Merigen benotigt wurden, muBte ein verbessertes Verfahren ausgearbeitet werden. Von der Uberlegung ausgehend, daB polymer gebundene Carboxylgruppen einerseits genugend sterisch behindert sind, urn die Amidbildung') mit X zu erschweren, aber andererseits den RingschluR noch ausreichend katalysieren, wurde die Zyklisierung durch Erhitzen in inerten Liisungsmitteln (am besten Dioxani Ethylenglykol) in Gegenwart von getrocknetem Polyacrylsaureionenaustauscher als Katalysator relativ schnell herbeigefuhrt, wobei nur wenig Verharzung auftrat.
Es wird die Synthese der cyclischen Pentapeptide cyclo(‐Gly‐)5, cyclo(‐Phe‐Gly4‐), cyclo(‐Phe2‐Gly3‐), cyclo(‐Phe‐Gly‐Phe‐Gly2‐), cyclo(‐Phe3‐Gly2‐), cyclo(‐Phe2‐Gly‐Phe‐Gly‐), cyclo(‐Phe4‐Gly‐) und cyclo(‐Phe5‐) beschrieben.
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