Here, we describe a molecular switch associated with opioid receptors-linked signalling cascades that provides a dual opioid control over P2X 3 purinoceptor in sensory neurones. Leu-enkephalin inhibited P2X 3 -mediated currents with IC 50~1 0 nM in~25 % of small nociceptive rat dorsal root ganglion (DRG) neurones. In contrast, in neurones pretreated with pertussis toxin leu-enkephalin produced stable and significant increase of P2X 3 currents. All effects of opioid were abolished by selective μ-opioid receptor antagonist DPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH2 (CTOP), nonselective inhibitor naloxone, and by PLC inhibitor U73122. Thus, we discovered a dual link between purinoceptors and μ-opioid receptors: the latter exert both inhibitory (pertussis toxin-sensitive) and stimulatory (pertussis toxin-insensitive) actions on P2X 3 receptors through phospholipase C (PLC)-dependent pathways. This dual opioid control of P2X 3 receptors may provide a molecular explanation for dichotomy of opioid therapy. Pharmacological control of this newly identified facilitation/inhibition switch may open new perspectives for the adequate medical use of opioids, the most powerful pain-killing agents known today.
Adenosine triphosphate (ATP) is well-known as a universal source of energy in living cells. Less known is that this molecule has a variety of important signaling functions: it activates a variety of specific metabotropic (P2Y) and ionotropic (P2X) receptors in neuronal and non-neuronal cell membranes. So, a wide variety of signaling functions well fits the ubiquitous presence of ATP in the tissues. Even more ubiquitous are protons. Apart from the unspecific interaction of protons with any protein, many physiological processes are affected by protons acting on specific ionotropic receptors—acid-sensing ion channels (ASICs). Both protons (acidification) and ATP are locally elevated in various pathological states. Using these fundamentally important molecules as agonists, ASICs and P2X receptors signal a variety of major brain pathologies. Here we briefly outline the physiological roles of ASICs and P2X receptors, focusing on the brain pathologies involving these receptors.
Методом patch-clamp у конфігурації ціла клітина, досліджено вплив опіоїдів на Р2Х 3-рецептори у нейронах задньокорінцевих гангліїв (ЗКГ). Показано, що активація опіоїдних G-білоксполучених рецепторів ендогенним лігандом-лейенкефаліном, призводить до подвійного впливу на Р2Х 3рецепторопосередковані струми (Р2Х 3-струми). Аплікація лейенкефаліну (1 мкмоль/л) повністю пригнічувала амплітуди Р2Х 3-струмів. Проте після преінкубації нейронів у токсині коклюшублокаторі інгібувальних G i/o-білків, та сама концентрація лейенкефаліну викликала стимулювання Р2Х 3-струмів. Блокування активності фосфоліпази С повністю усувало як стимулювальний, так і пригнічувальний ефекти лейенкефаліну на Р2Х 3-струми. Таким чином, нами вперше показано, що агоністи опіоїдних рецепторів викликають два протилежно спрямовані впливи на Р2Х 3-рецептори нейронів ЗКГ щурів, обидва з яких опосередковані активацією фосфоліпази С. Результати цих досліджень відкриють можливий молекулярний механізм добре відомого переходу від пригнічувальної дії опіоїдів (аналгезії) до стимулювальної (гіпералгезії).
scite is a Brooklyn-based organization that helps researchers better discover and understand research articles through Smart Citations–citations that display the context of the citation and describe whether the article provides supporting or contrasting evidence. scite is used by students and researchers from around the world and is funded in part by the National Science Foundation and the National Institute on Drug Abuse of the National Institutes of Health.