Mutations in DES, encoding desmin protein, are associated with different kinds of skeletal and/or cardiac myopathies. However, it is unknown, whether DES mutations are associated with left ventricular hypertrabeculation (LVHT). Here, we performed a clinical examination and subsequent genetic analysis in a family, with two individuals presenting LVHT with conduction disease and skeletal myopathy. The genetic analysis revealed a novel small in‐frame deletion within the DES gene, p.Q113_L115del, affecting the α‐helical rod domain. Immunohistochemistry analysis of explanted myocardial tissue from the index patient revealed an abnormal cytoplasmic accumulation of desmin and a degraded sarcomeric structure. Cell transfection experiments with wild‐type and mutant desmin verified the cytoplasmic aggregation and accumulation of mutant desmin. Cotransfection experiments were performed to model the heterozygous state of the patients and revealed a dominant negative effect of the mutant desmin on filament assembly. DES:p.Q113_L115del is classified as a pathogenic mutation associated with dilated cardiomyopathy with prominent LVHT.
Here, we present a small Russian family, where the index patient received a diagnosis of left-ventricular non-compaction cardiomyopathy (LVNC) in combination with a skeletal myopathy. Clinical follow-up analysis revealed a LVNC phenotype also in her son. Therefore, we applied a broad next-generation sequencing gene panel approach for the identification of the underlying mutation. Interestingly, DES-p.A337P was identified in the genomes of both patients, whereas only the index patient carried DSP-p.L1348X. DES encodes the muscle-specific intermediate filament protein desmin and DSP encodes desmoplakin, which is a cytolinker protein connecting desmosomes with the intermediate filaments. Because the majority of DES mutations cause severe filament assembly defects and because this mutation was found in both affected patients, we analyzed this DES mutation in vitro by cell transfection experiments in combination with confocal microscopy. Of note, desmin-p.A337P forms cytoplasmic aggregates in transfected SW-13 cells and in cardiomyocytes derived from induced pluripotent stem cells underlining its pathogenicity. In conclusion, we suggest including the DES gene in the genetic analysis for LVNC patients in the future, especially if clinical involvement of the skeletal muscle is present.
Цель. Изучить структуру сочетанной сердечно-сосудистой и сопутствующей патологии, факторов риска у больных артериальной гипертонией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС), с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и с фибрилляцией предсердий (ФП), а также оценить качество диагностики и лечения в условиях реальной амбулаторно-поликлинической практики с помощью Регистра на территории Рязанской области-субъекта РФ с высоким уровнем сердечно-сосудистой смертности. Материал и методы. В амбулаторно-поликлинический регистр РЕКВАЗА (РЕгистр КардиоВАскулярных ЗАболеваний) включены 3690 больных АГ, ИБС, с ХСН, с ФП и их сочетаниями, обратившихся к терапевтам и кардиологам 3 поликлиник г. Рязани: 1047 (28%) мужчин и 2643 (72%) женщин, средний возраст пациентов 66,1±12,9 лет. Результаты. Диагноз АГ был зафиксирован в амбулаторной карте у 3648 (98,9%) пациентов: ИБС-у 2548 (69,1%), ХСН-2726 (73,9%), ФП-530 (14,4%). В 79,5% случаев имела место сочетанная сердечно-сосудистая патология. В среднем у одного больного было 2,6 диагноза из 4 анализируемых. Инфаркт миокарда и мозговой инсульт имели в анамнезе 11,4% и 9,5% пациентов, сахарный диабет-19,1%. Выявленный уровень обследования пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) не соответствовал должному объему обследования при имеющейся кардиальной патологии. Отмечена недостаточная частота необходимого назначения препаратов ряда классов, в частности ингибиторов ангиотен-зин-превращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина у больных с ХСН, статинов у больных ИБС, β-адреноблокаторов у лиц, перенесших инфаркт миокарда, антикоагулянтов у больных с ФП, несмотря на наличие показаний. На момент включения в Регистр льготными лекарствами по поводу ССЗ пользовались 16,7% больных vs 33,1% в предыдущие годы (p<0,0001). Заключение. Результаты исследования РЕКВАЗА выявили у больных АГ, ИБС с ХСН и ФП высокую частоту сочетанной сердечнососудистой патологии и сопутствующих заболеваний, не полную оценку факторов кардиоваскулярного риска, недостаточное соответствие национальным и международным рекомендациям методов обследования и лечения. Повышение соответствия клиническим рекомендациям-важный и реальный резерв улучшения качества диагностики и лечения больных АГ, ИБС, с ХСН, с ФП и их сочетаниями в амбулаторно-поликлинической практике. Ключевые слова: регистр, кардиоваскулярные заболевания, факторы риска, оценка качества диагностики и лечения, амбулаторнополиклиническая практика, сочетанная сердечно-сосудистая патология, сопутствующие заболевания.
Outpatient register of cardiovascular diseases in the Ryazan Region (RECVASA): principal tasks, experience of development and first results
About 50% of patients with arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM) carry a pathogenic or likely pathogenic mutation in the desmosomal genes. However, there is a significant number of patients without positive familial anamnesis. Therefore, the molecular reasons for ACM in these patients are frequently unknown and a genetic contribution might be underestimated. Here, we used a next-generation sequencing (NGS) approach and in addition single nucleotide polymor-phism (SNP) arrays for the genetic analysis of two independent index patients without familial medical history. Of note, this genetic strategy revealed a homozygous splice site mutation (DSG2–c.378+1G>T) in the first patient and a nonsense mutation (DSG2–p.L772X) in combination with a large deletion in DSG2 in the second one. In conclusion, a recessive inheritance pattern is likely for both cases, which might contribute to the hidden medical history in both families. This is the first report about these novel loss-of-function mutations in DSG2 that have not been previously identi-fied. Therefore, we suggest performing deep genetic analyses using NGS in combination with SNP arrays also for ACM index patients without obvious familial medical history. In the future, this finding might has relevance for the genetic counseling of similar cases.
Больные с сочетанием хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертонии и перенесенного ранее инфаркта миокарда: клинико-анамнестические характеристики и практика назначения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторов, приверженность лечению (данные амбулаторного регистра РЕКВАЗА) Цель. Изучить клинико-анамнестические характеристики, частоту назначения в амбулаторной практике ингибиторов ангиотензин-превра-щающего фермента (ИАПФ)/блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) и β-адреноблокаторов (β-АБ), приверженность медикаментозной терапии у больных с сочетанием хронической сердечной недостаточности (ХСН), артериальной гипертонии (АГ) и инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе в РЕгистре кардиоВАскулярных ЗАболеваний (РЕКВАЗА). Материал и методы. В рамках регистра РЕКВАЗА выполнен анализ данных в группах пациентов с сочетанием ХСН, АГ и перенесенного ИМ (n=406) и пациентов с сочетанием ХСН, АГ и ишемической болезни сердца (ИБС) без анамнеза ИМ (n=1897). В этих группах сопоставле-ны структура сочетанной сердечно-сосудистой патологии и сопутствующих некардиальных заболеваний, выраженность клинических проявлений ХСН, ИБС и АГ, частота назначения ИАПФ/БРА и β-АБ, приверженность медикаментозной терапии (по опроснику Мориски-Грина). Результаты. Больные с сочетанием ХСН, АГ и ИБС с и без ИМ в анамнезе значимо различались по доле лиц мужского пола (47,8% против 24,9%, соответственно), частоте наличия фибрилляции предсердий (25,9% против 20,5%, соответственно), сахарного диабета (27,3% про-тив 15,7%, соответственно) и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе (17,2% против 10,7%б соответственно). При этом в сравниваемых группах не было значимых различий среднего возраста (69,9±11,0 против 70,3±11,0 лет, соответственно), а так-же частоты наличия в анамнезе болезней органов дыхания, хронической болезни почек, заболеваний органов пищеварения, ожирения и ане-мии. У больных с сочетанием ХСН, АГ и постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) по сравнению с пациентами без ПИКС значимо чаще ди-агностировались 3-4 функциональный класс ХСН (62% против 47,9%, соответственно), АГ 3 степени (92,5% против 84,2%, соответственно), стенокардия напряжения 3-4 функционального класса (84,4% против 66,4%, соответственно). У больных с ПИКС чаще (p<0,05) назнача-лись β-АБ (56,7% против 42,2%, соответственно), комбинация ИАПФ/БРА с β-АБ (44,6% против 35,1%, соответственно), но реже -ИАПФ/БРА (73,7% против 77,6%, соответственно). Доля лиц, приверженных лечению (4 балла по шкале Мориски-Грина) была большей у больных с ПИКС (37,2% против 30,6%, соответственно; р<0,05). Заключение. Больные с ХСН в сочетании с АГ и ПИКС по сравнению с пациентами без ПИКС характеризовались большей частотой наличия фибрилляции предсердий, сахарного диабета и перенесенного ОНМК, более тяжелым клиническим течением ХСН, АГ и ИБС, большей ча-стотой назначения β-АБ, комбинации ИАПФ/БРА и β-АБ, меньшей частотой назначения ИАПФ/БРА, а также более высокой приверженностью медикаментозной терапии. У данно...
Left ventricular noncompaction (LVNC) is a highly heterogeneous primary disorder of the myocardium. Its clinical features and genetic spectrum strongly overlap with other types of primary cardiomyopathies, in particular, hypertrophic cardiomyopathy. Study and the accumulation of genotype–phenotype correlations are the way to improve the precision of our diagnostics. We present a familial case of LVNC with arrhythmic and thrombotic complications, myocardial fibrosis and heart failure, cosegregating with the splicing variant in the FHOD3 gene. This is the first description of FHOD3-dependent LVNC to our knowledge. We also revise the assumed mechanism of pathogenesis in the case of FHOD3 splicing alterations.
Left ventricular non-compaction cardiomyopathy (LVNC) is a rare heart disease, with or without left ventricular dysfunction, which is characterized by a two-layer structure of the myocardium and an increased number of trabeculae. The study of familial forms of LVNC is helpful for risk prediction and genetic counseling of relatives. Here, we present a family consisting of three members with LVNC. Using a next-generation sequencing approach a combination of two (likely) pathogenic nonsense mutations DSG2-p.S363X and TBX20-p.D278X was identified in all three patients. TBX20 encodes the cardiac T-box transcription factor 20. DSG2 encodes desmoglein–2, which is part of the cardiac desmosomes and belongs to the cadherin family. Since the identified nonsense variant (DSG2-p.S363X) is localized in the extracellular domain of DSG2, we performed in vitro cell transfection experiments. These experiments revealed the absence of truncated DSG2 at the plasma membrane, supporting the pathogenic relevance of DSG2-p.S363X. In conclusion, we suggest that in the future, these findings might be helpful for genetic screening and counseling of patients with LVNC.
scite is a Brooklyn-based organization that helps researchers better discover and understand research articles through Smart Citations–citations that display the context of the citation and describe whether the article provides supporting or contrasting evidence. scite is used by students and researchers from around the world and is funded in part by the National Science Foundation and the National Institute on Drug Abuse of the National Institutes of Health.
hi@scite.ai
10624 S. Eastern Ave., Ste. A-614
Henderson, NV 89052, USA
Copyright © 2024 scite LLC. All rights reserved.
Made with 💙 for researchers
Part of the Research Solutions Family.