According to the scaffold hopping, a series of N-aryl-salicylamide derivatives, which have fragments of tyrosine kinase inhibitors lapatinib and neratinib were designed and synthesized. Their structures were identified by IR, 1 H NMR, 13 C NMR and MS techniques. The target compounds were tested for cytotoxic activity against four cancer cell lines, including A549, MCF-7, SGC-7901, Bel-7402, by methyl thiazolyl tetrazolium (MTT) in vitro. All the compounds demonstrated certain antitumor abilities, and some of them were better than gefitinib. Keywords N-aryl-salicylamide; tyrosine kinase inhibitors; antitumor 长期以来, 肿瘤治疗一直是世界性的难题, 也是医 药研究面临的一项挑战. 近些年来, 随着分子生物学和 细胞生物学的快速发展, 人们逐渐认识到细胞癌变的本 质可能是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖, 抗肿瘤药物研发的理念也从传统细胞毒类药物的研究 (主要作用于 DNA, RNA 和微管蛋白)转向寻找针对细胞 内信号转导通路的新型抗肿瘤药物 [1,2] . 在此研究基础 上科学家们已发现了多种抗肿瘤的新药物靶标, 其中蛋 白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase, PTK)作为新型靶 标引起了人们的高度关注. PTK 是一类具有酪氨酸激酶 活性的蛋白质, 其与配体结合导致重要的构象变化, 暴 露受体中的二聚环结构, 引发自身磷酸化, 转导下游信 号, 调节细胞的增殖、凋亡、迁移、存活等一系列生理 生化过程, 而 PTK 的过度表达则会促进细胞的癌变, 导致肿瘤的发生. 因此许多科研工作者致力于发现、设 计与合成酪氨酸激酶抑制剂, 并取得了一定的成果, 如: 吉非替尼(Gefitinib)、拉帕替尼(Lapatinib)和厄洛替尼 (Erlotinib) (图 1)等 9 个小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂已 被美国食品药物管理局(FDA)批准上市, 诺拉替尼(图 1) 等 100 多个候选药物正处于临床试验阶段 [3~8] . 研究发现氯硝柳胺对肺癌、 前 列腺癌、口腔上皮癌、肾癌、结肠癌、急性髓细胞性白 血病等显示出良好的抗癌活性. 水杨酰胺类化合物结构 中的 2 位羟基与酰胺羰基通过分子内氢键形成一个六元 环构型, 该构型与酪氨酸激酶抑制剂替尼类抗肿瘤药物 的主要基本母核 4-芳氨基喹唑啉的空间构型具有相似 性(图 2), 因而产生类似酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤活 性 [13] . 149.2~149.9 ℃(文献值 [14] : m.p. 149~150 ℃).
近年来, 水杨酰胺类化合物的抗肿瘤活性引起了人 们的高度关注, 文献报道, 4-(4-氨基苯基)-N-(3-氯苯基)
4-[(吡啶-2-基)甲氧基] -3-氯苯胺(4a)的合成
N-{4-[(吡啶-2-基)甲氧基]-3-氯苯基}-2-羟基-4-氯苯甲酰胺(5a)的合成在 250 mL 三颈瓶中, 依次加入 4a (3.0 g , 13 mmol), 4-氯水杨酸 (5) 156.2, 150.0, 149.0, 137.4, 137.1, 132.1, 130.6, 123.0, 122.6, 121.4, 121.1, 120.8, 119.2, 116.9, 116.8, 114.4, 71.1; IR (KBr) v: 3341.9, 3075.1, 1662.4, 1600.1, 1545.7, 1502.3, 1443.5, 1411.3, 1280.1, 1215.7, 1063 164.7, 157.3, 156.2, 150.0, 149.0, 137.1, 132.3, 132.2, 130.5, 125.3, 123.2, 123.0, 122.2, 121.4, 121.2, 120.5, 115.3, 114.4, 113.4, 71.1; IR (KBr) v: 3348.4, 3075.8, 1665.0, 1597.0, 1543.2, 1502.8, 1422.4, 1290.2, 1157.5, 1128.1, 1065.4, 1036 388.0381, found 388.0373. 161.7, 158.6, 149.0, 148.4, 141.0, 139.5, 136.4, 131.8.0, 131.6, 125.4, 124.5, 124.0, 122.1, 119.4, 116.8, 113.8, 112.3, 68.7; IR (KBr) v: 3083.4, 2931.6, 1673.9, 1584.0, 1519.8, 1486.5, 1358.2, 1279.0, 1215.0, 1124.3, 1009 171.9, 166.9, 161.2, 159.1, 149.9, 148.8, 146.4, 135.6, 132.2, 130.0, 128.5, 123.6, 122.7, 120.3, 117.1, 114.6, 113.8, 110.2, 68.1, 21.3; IR (KBr) v: 3442.1, 3309.6, 2922.0, 1650.1, 1618.9, 1538.3, 1503.6, 1450.3, 1407.1, 1369.7, 1291.1, 1247.8, 1219.8, 1159.8, 1065 8.58 (dd, J=1.2, 4.8 Hz, 1H, PyH), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H, PhH), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H, PyH), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H, PhH), 7.60 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H, PhH), 7.45~ 7.48 (m, 1H, PhH), 7.30 (d, J=9.2 Hz, 1H, PhH), 6.57 (dd, J=2.4, 4.4 Hz, 1H, PyH), 6.50 (d, J=2.4 Hz, 1H, PhH), 5.26 (s, 2H, CH 2 ), 3.80 (s, 3H, OCH 3 ); 13 C NMR (DMSO-d 6 , 75 MHz) δ: 167.2, 163.8, 161.8, 149.9, 149.1, 148.8, 135.6, 132.3, 132.2, 129.9, 123.7, 122.9, 121....