Small GTPase protein Rho-kinase (ROCK) plays an important role in the pathogenesis of hypertension. Inhibition of ROCK II brings about the biochemical changes leading to vascular smooth muscles relaxation, finally resulting into potent antihypertensive activity. In the quest for potent ROCK-II inhibitors, a ligand-based pharmacophore containing four essential chemical features, namely two hydrogen bond acceptor (HBA), one hydrogen bond donor (HBD), and one hydrophobe (HY), was developed and rigorously validated. The pharmacophore was used for virtual screening, and hits retrieved from the National Cancer Institute (NCI) database were sorted on the basis of fit value, estimate value, and Lipinski's violation. Potential feature interaction of hits was also observed during docking studies with the amino acids present in the active site of Rho-kinase. Based on the above screening, three hits (NSC 2488, NSC 2888, and NSC 4231) were chosen and subjected to in vitro Rho-kinase enzyme-based assay, followed by ex vivo rat aortic vasodilatory assay. All three compounds showed good biological activity as predicted by the model and confirmed by the docking studies.
Kanser tedavisi tüm toplum için büyük bir kışkırtıcıdır ve ilaç keşfi alanında bir araştırma hattını izlemektedir. Bu nedenle, işlemeyen ilaç hedeflerini iyileştirme yeterliliğine sahip, tıbbi aktif bir ajan keşfetmek için hayati bir gereklilik vardır. Artan pragmatik kanıtlar, histon deasetilazların (HDAC) kanserin ilerleme aşamasında deasetilasyonu arttırarak ve malignite değişikliklerini tetikleyerek kapana kısıldığını ifade etmektedir. HDAC inhibitörleri, ilaç keşfi bağlamında terapötik bir hedef olarak HDAC biyolojisiyle ilgili kimyasal varlığı araştırmak için, çığır açıcı iskele ve ulaşılabilir bir anahtar sağlarlar. HDAC inhibitörünün gen ekpresyonu yoluyla, kanserli hücrelere sitotoksisiteyi ihtiyatlı bir şekilde aktarmak için anti-kanser bir madde olarak geliştirilmesi yaklaşan bir gerekliliktir. Bu derlemede HDAC enziminin temelleri, inhibitörleri ve terapötik sonuçları üzerinde durulmuştur. Anahtar kelimeler: Histon deasetilaz inhibitörleri, apopitoz, çoklu tedavi yaklaşımı, kanser Cancer is a provocative issue across the globe and treatment of uncontrolled cell growth follows a deep investigation in the field of drug discovery. Therefore, there is a crucial requirement for discovering an ingenious medicinally active agent that can amend idle drug targets. Increasing pragmatic evidence implies that histone deacetylases (HDACs) are trapped during cancer progression, which increases deacetylation and triggers changes in malignancy. They provide a groundbreaking scaffold and an attainable key for investigating chemical entity pertinent to HDAC biology as a therapeutic target in the drug discovery context. Due to gene expression, an impending requirement to prudently transfer cytotoxicity to cancerous cells, HDAC inhibitors may be developed as anticancer agents. The present review focuses on the basics of HDAC enzymes, their inhibitors, and therapeutic outcomes.
In line with the overhead discussion, and through our stepwise computational approaches, we have identified novel, structurally diverse glycogen synthase kinase inhibitors.
Rho (serin/treonin) kinazların nörolojik segmentlerin tedavisinde rolünü anlamak üzere, 2 boyutlu kantitatif yapı-aktivite ilişkisi (QSAR) modeli ile Rho enziminin potansiyel inhibitörlerini bulmak üzere girişimlerde bulunulmuştur. Gereç ve Yöntemler: QSAR çalışmaları, kemometrik tabanlı bir modelin üretilmesi için anilin ve benzilamin analoglarından üre bazlı yapı iskeleleri üzerinde gerçekleştirildi. Modelin üretilmesi ve ayrıca (in silico) absorpsiyon, dağılım, metabolizma, eliminasyon çalışmalarının uygulaması, amaçlanan moleküllerin yenilik ve ilaç benzeri özelliklerinin kesin olarak anlaşılması için çoklu doğrusal regresyon, kısmi en küçük kare ve yapay sinir ağı gibi doğrusal ve doğrusal olmayan analizleri içeren çok değişkenli istatistiksel yaklaşımlar uygulandı. Bulgular: Ligand bazlı analiz ile S=0.38, F=48.41, r=0.95, r²=0.91 ve r² cv =0.86 ile istatistiksel olarak mükemmel bir ilişki gösterdi. Beş aydınlatıcı değişkenin; vezikülle ilişkili zar proteini (VAMP) polarizasyonu YY bileşeni (bütün molekül), VAMP dipol Y bileşeni (bütün molekül), VAMP dipol Z bileşeni (bütün molekül), Kier ChiV6 yol indeksi (bütün molekül) ve atalet momenti 2 büyüklüğü (bütün molekül); bileşiklerin potensleri üzerinde önemli bir etkiye sahip oldukları bulundu. Sonuç: Standart istatistiksel parametrelerin değerleri, bu modelin gücünü ve sağlamlığını ortaya koymakta ve aynı zamanda beş tanımlayıcıya ait değerli bilgiler sağlamaktadır. Elde edilen fizikokimyasal özellikler (elektronik, topolojik ve sterik), Rho kinaza karşı aktivite için gerekli olan önemli yapısal özellikleri göstermektedir. Üre bazlı türevler üzerinde Lipinski'nin beş kuralı uygulandığında bütün bileşikler bu kurala uymuştur. Bu nedenle, bu özellikler, yeni Rho kinaz inhibitörü aktif nörolojik ajanların modellenmesi ve taranmasında etkili bir şekilde kullanılabilecektir. Anahtar kelimeler: Kantitatif yapı-etki ilişkisi, kemometrik analiz, Lipinski'nin beşler kuralı
Background: : Rho-kinase is an essential downstream target of GTP-binding protein RhoA, and plays a crucial role in the calcium-sensitization pathway. Rho-kinase pathway is critically involved in phosphorylation state of myosin light chain, leading to increased contraction of smooth muscles. Inhibition of this pathway has turned out to be a promising target for several indications such as cardiovascular diseases, glaucoma and inflammatory diseases. Methods:: The present work focuses on a division-based 2D quantitative structure-activity relationship (QSAR) analysis along with a docking study to predict structural features that may be essential for the enhancement of selectivity and potency of the target compounds. Furthermore, a set of indoles and azaindoles were also projected based on the regression equation as novel developments. Molecular docking was applied for exploring the binding sites of the newly predicted set of compounds with the receptor. Results: : Results of the docked conformations suggested that introduction of non-bulky and substituted groups in the hinge region of ROCK-II ATP binding pocket would improve the activity by decreasing the bulkiness or length of the compounds. Conclusion: : ADME studies were performed to ascertain the novelty and drug-like properties of the designed molecules, respectively.
scite is a Brooklyn-based organization that helps researchers better discover and understand research articles through Smart Citations–citations that display the context of the citation and describe whether the article provides supporting or contrasting evidence. scite is used by students and researchers from around the world and is funded in part by the National Science Foundation and the National Institute on Drug Abuse of the National Institutes of Health.
hi@scite.ai
10624 S. Eastern Ave., Ste. A-614
Henderson, NV 89052, USA
Copyright © 2024 scite LLC. All rights reserved.
Made with 💙 for researchers
Part of the Research Solutions Family.