Human thymidine phosphorylase (HTP), also known as platelet-derived endothelial cell growth factor (PD-ECGF), is overexpressed in certain solid tumors where it is linked to poor prognosis. HTP expression is utilized for certain chemotherapeutic strategies and is also thought to play a role in tumor angiogenesis. We determined the structure of HTP bound to the small molecule inhibitor 5-chloro-6-[1-(2-iminopyrrolidinyl) methyl] uracil hydrochloride (TPI). The inhibitor appears to mimic the substrate transition state, which may help explain the potency of this inhibitor and the catalytic mechanism of pyrimidine nucleotide phosphorylases (PYNPs). Further, we have confirmed the validity of the HTP structure as a template for structure-based drug design by predicting binding affinities for TPI and other known HTP inhibitors using in silico docking techniques. This work provides the first structural insight into the binding mode of any inhibitor to this important drug target and forms the basis for designing novel inhibitors for use in anticancer therapy.
Potent mono‐ and bisubstrate inhibitors of the enzyme protein farnesyltransferase are furnished by a structurally broadly varied compound library derived from the natural product pepticinnamin E (see picture), by a six‐to‐nine‐step solid‐phase peptide synthesis. One inhibitor was identified as inducing apoptosis in H‐Ras‐transformed tumor cells.
In ca. 30 % aller menschlichen Tumoren sind die kodierenden Gene der Ras-Proteine mutiert. [1, 2] Ihre korrekte biologische Funktion h‰ngt entscheidend von ihrer posttranslationalen Modifizierung mit Lipidresten ab. Oncogenes Ras wirkt nur dann als molekularer Schalter beim Weiterleiten wachstumsfˆrdernder Signale, wenn es am C-Terminus Sfarnesyliert und nachfolgend an der Plasmamembran lokalisiert wird. Daher sind Inhibitoren der Proteinfarnesyltrans-ZUSCHRIFTEN 3768 schlie˚lich) den Corrin-Ring von Cobalamin bindet. [29] In dieser Arbeit haben wir Coenzym B 12 1 zur Bildung eines Antikˆrpers verwendet, der selektiv die Base-on-Form von 1 und anderer B 12 -Coenzyme erkennt. Die Nucleotid-Schleife, ein den Base-on-Formen vollst‰ndiger Cobamide vorbehaltenes Strukturmotiv, steuert die Reaktivit‰t der Cobalt-Corrine [3,4] und dient au˚erdem als bisher kaum untersuchtes Erkennungsmerkmal der selektiven Interaktion mit B 12 -bindenden Proteinen. [8] Der Antikˆrper 2C2 erkennt die intakte DMB-Nucleotid-Schleife und bewirkt die Bildung der Base-on-Form von Coenzym B 12 -Analoga, deren Strukturen in Lˆsung¸berwiegend Base-off sind. Es kann sich dabei um ein funktionales Modell f¸r nat¸rliche B 12 -bindende Proteine, beispielsweise den (menschlichen) Intrinsischen Faktor und Transcobalamin handeln. [23] Diese wichtigen B 12 -Rezeptoren binden vorzugsweise Cobamide mit einem DMB-Nucleotid [23,30] und sind selektiv bez¸glich strukturell verwandter B 12 -Derivate, die auch in Lˆsung eine Base-on-Konstitution vorziehen.
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