Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is an interferon-γ (IFN-γ)-induced tryptophan-degrading enzyme, producing kynurenine (KYN) that participates in the mechanism of tumor immune tolerance. Thus, IDO inhibition has been considered a strategy for anticancer therapy. The aim of this study was to identify whether the metabolites originated from the competitive routes of tryptophan metabolism, such as the serotonergic or N, N-dimethyltryptamine (DMT) pathways, have inhibitory effects on recombinant human IDO (rhIDO) activity. Serotonin and melatonin had no effect; on the other hand, tryptamine (TRY) and DMT modulated the activity of rhIDO as classical non-competitive inhibitors, with Ki values of 156 and 506 μM, respectively. This inhibitory effect was also observed on constitutively expressed or IFN-γ-induced IDO in the A172 human glioma cell line. TRY and DMT increased the cytotoxic activity of peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) in co-culture assays. We conclude that the IDO inhibition by TRY and DMT contributed to a more effective tumor-reactive response by the PBMCs.
The increased IDO activity in decidua may indicate an attempt to offset the low expression. These findings call attention to the relevance of IDO activity at the maternal interface in pregnant transplant recipients, likely modulated by immunosuppressive agents and associated with a high risk of associated gestational disorders.
Estudo da ação inibitória da enzima indolamina 2,3-dioxigenase pelos compostos triptamina (TRY) À Claudinha pelo seu bom dia tão caloroso, me chamando de "fia" ou de "gatona", que sempre revigorava meu dia. Obrigada pelos abraços calorosos e apertados de sempre.À Rose, sempre tão séria, mas que sempre escondeu uma pessoa doce e carinhosa.Obrigada pela presença e pelas risadas.Às secretárias Ana, Dora, Edna e Sueli por me auxiliarem de maneira tão simpática na resolução das questões burocráticas do programa.Aos demais professores, funcionários e colegas do departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas por todos os demais tipos de auxílios concedidos. Concluímos que nas células a ação inibitória dos compostos avaliados é exercida diretamente sobre sua atividade enzimática, sem redução de sua transcrição. Os resultados deste estudo também serviram como base para estudos da atividade inibitória da DMT e TRY em sistema de co-cultura das células A172 com células mononucleares humanas, onde foi observada redução significativa da atividade enzimática e da proliferação das células tumorais. Em conclusão mostramos a possibilidade de que a via das triptaminas, através de seus metabólitos, possa contribuir com a regulação endógena da via das quinureninas e que o DMT e a TRY deveriam ser avaliados como candidatos a inibidores farmacológicos da enzima IDO e/ou como protótipos para a síntese de novos inibidores.Palavras-chaves: indolamina 2,3-dioxigenase; N,N-dimetiltriptamina; triptamina; quinurenina, inibidores, imuno escape tumoral, via das quinureninas, via das triptaminas, regulação endógena.
AbstractIndoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is a tryptophan-degrading enzyme via the
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