No abstract

No abstract

Safety testing of potential drugs has been and will continue to be achallenging taskfor the toxicologist in the pharmaceutical industry. We present two examples for the use of target-specijic cell models to detect and assess species-specijic toxicity. In the first example, adrenal models based on primary cells as well as a permanent human adrenal cell line were used. Both cell systems enabled a good prediction of adrenal effects in rodents, non-rodents and humans. The second example made use of primary hepatocytes. In this project, a potential drug candidate showed unexpected toxicity in vitro as well as species-specific cytochrome P450 (CYP) induction in vivo. We therefore analysed CYP induction and gene expression signatures in rat and human hepatocytes as well as in samples from in vivo animal toxicity studies. By this approach, the rat hepatocyte model correctly predicted the effects observed in rats and the in vitro /in vivo comparison enabled a solid extrapolation of consequences in humans. These examples demonstrate that an intelligent testing strategy, using alternative methods, can enable a meaningful safety assessment for humans by adding a "tailor-made" range oftechnologies to "classic" toxicological methods. Zusammenfassung: Alternativen in der Arzneimitteltoxikologie: Globale und fokussierte Lösungsansätze-Zwei Fallstudien Es ist und bleibt eine Herausforderung für Toxikalogen in der Pharmazeutischen Industrie, mögliche Arzneimittel auf ihre Sicherheit zu überprüfen. Wir schildern hier zwei Beispiele von primären Zellkulturmodellen, die als Angriffspunkt für spezies-spesifische toxische Effekte dienen können. Beim ersten Beispiel verwenden wir primäre Nierenzellkulturen und eine permanente humane Nierenzelllinie. Beide Zellsysteme erlauben eine gute Vorhersage toxischer Effekte in Nagern, Nicht-Nagern und Menschen. Beim zweiten Beispiel verwenden wir primäre Hepatozyten. Dabei zeigte ein Arzneimittelkandidat zusätzlich zur P450 Induktion (CYP) in vivo unerwartete toxische Effekte. Wir analysierten daher die CYP Induktion und Genexpression in Hepatozyten von Ratte und Mensch im Vergleich zu Proben aus in vivo Studien. Bei diesem Ansatz erlaubte das Ratten-Hepatozytenmodell eine korrekte Vorhersage der bei Ratten beobachteten Effekte, ein Vergleich der in vivo und vitro Ergebnisse ergab darüber hinaus eine brauchbare Extrapolation auf die Konsequenzen beim Menschen. Diese Beispiele zeigen, dass eine intelligente Teststrategie unter Verwendung alternativer Methoden einen bedeutenden Beitrag zur Sicherheitsprüfung für den Menschen ergeben kann, wenn eine Reihe "massgeschneiderter" Methoden in Verbindung mit der" klassischen" Toxikologie zum Einsatz kommt.