Que el licenciado Manuel Ramírez Garrastacho ha realizado el trabajo titulado "Análisis de la replicación del Narnavirus 23S RNA de Saccharomyces cerevisiae:interacciones con el metabolismo del hospedador", para optar al grado de Doctor en Biología, bajo su dirección en el Instituto de Biología Funcional y Genómica, centro mixto de la Universidad de Salamanca y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas.Y para autorizar su presentación y evaluación por el tribunal correspondiente, firman el presente certificado en Salamanca, a de marzo de 2011. Fd: Dra. Mª Rosa Esteban Fdo: Dr. Tsutomu Fujimura Agradecimientos Hace ya más de once años que dejé Miranda y vine a vivir a Salamanca. Algunas veces pienso que el tiempo ha pasado muy rápido, pero otras me parece que han pasado diez años más, por todas la experiencias vividas y todas las personas que he conocido. Al terminar la tesis siento que se termina la etapa, intensa y maravillosa, que comenzó cuando llegué aquí en mi primer año de carrera. Un momento para echar la vista atrás y recordar lo que se ha hecho, y sobre todo con quiénes se ha hecho. Durante la elaboración de este trabajo he tenido que repasar mis primeros experimentos y anotaciones, y me he sorprendido al comprobar cómo trabajaba y pensaba en esos primeros meses. Ahora me doy cuenta, Rosa y Fujimura, de todo lo que he aprendido de vosotros en este tiempo, no sólo gracias a vuestros consejos y explicaciones, sino sobre todo viendo vuestra forma de trabajar y tratando de comprender vuestra forma de pensar. He visto cómo sacáis toda la información posible de cada experimento, incluso aunque parezca que ha salido mal, y cómo estudiáis cada posibilidad hasta estar completamente seguros de lo que decís. He aprendido que la ciencia es trabajo, cuidado por los detalles ("lo bien hecho bien parece") y perfeccionamiento, y que es bonita y apasionante. Pero no sólo ellos me han ayudado en la realización de esta Tesis. Lorena ha sido como un tercer director, ella me ha enseñado la mayor parte de los experimentos, me ha aconsejado en todos ellos y ha tenido paciencia cuando la bombardeaba con preguntas. Gracias por tu ayuda, la tesis hubiera sido mucho más difícil sin ti. Gracias también a Nieves, tus consejos y tu experiencia han sido siempre valiosos. Y creo que hubo un momento en el que Pilar no estaba con nosotros en el laboratorio, pero ya no lo recuerdo, no me imagino el laboratorio sin tu ayuda y tu increíble disposición para aprender cosas nuevas cada día. El grupo no podría funcionar sin toda la gente que realiza su trabajo con gran eficacia y siempre con buen ánimo. De entre todas esas personas que mantienen el IBFG Agradecimientos (aunque siempre lo recordaré como IMB) con vida, me gustaría destacar a Ángel Durán, quien con su paciencia y dedicación consigue que todo sigue adelante, y a las tres columnas que sostienen el instituto, Paco Soriano, Paco Alonso y Alegría, a quienes no importa cuantas veces molestes porque siempre están dispuestos a ayudar. Hay cosas que sé que digo mucho menos de lo q...
DNA replication is a complex and remarkably robust process: despite its inherent uncertainty, manifested through stochastic replication timing at a single-cell level, multiple control mechanisms ensure its accurate and timely completion across a population. Disruptions in these mechanisms lead to DNA re-replication, closely connected to genomic instability and oncogenesis. Here, we present a stochastic hybrid model of DNA re-replication that accurately portrays the interplay between discrete dynamics, continuous dynamics and uncertainty. Using experimental data on the fission yeast genome, model simulations show how different regions respond to re-replication and permit insight into the key mechanisms affecting re-replication dynamics. Simulated and experimental population-level profiles exhibit a good correlation along the genome, robust to model parameters, validating our approach. At a single-cell level, copy numbers of individual loci are affected by intrinsic properties of each locus, in cis effects from adjoining loci and in trans effects from distant loci. In silico analysis and single-cell imaging reveal that cell-to-cell heterogeneity is inherent in re-replication and can lead to genome plasticity and a plethora of genotypic variations.
DNA replication is a complex and remarkably robust process: despite its inherent uncertainty, manifested through stochastic replication timing at a single-cell level, multiple control mechanisms ensure its accurate and timely completion across a population. Disruptions in these mechanisms lead to DNA re-replication, closely connected to genomic instability and oncogenesis. We present a stochastic hybrid model of DNA re-replication that accurately portrays the interplay between discrete dynamics, continuous dynamics, and uncertainty. Using experimental data on the fission yeast genome, model simulations show how different regions respond to re-replication, and permit insight into the key mechanisms affecting re-replication dynamics. Simulated and experimental population-level profiles exhibit good correlation along the genome, which is robust to model parameters, validating our approach. At a single-cell level, copy numbers of individual loci are affected by intrinsic properties of each locus, in cis effects from adjoining loci and in trans effects from distant loci. In silico analysis and single-cell imaging reveal that cell-to-cell heterogeneity is inherent in re-replication and can lead to a 2 plethora of genotypic variations. Our thorough in silico analysis of DNA re-replication across a complete genome reveals that heterogeneity at the single cell level and robustness at the population level are emerging and co-existing principles of DNA re-replication. Our results indicate that re-replication can promote genome plasticity by generating many diverse genotypes within a population, potentially offering an evolutionary advantage in cells with aberrations in replication control mechanisms.
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