Autism Spectrum Disorder (ASD) affects approximately 1 child in 54, with a 35-fold increase since 1960. Selected studies suggest that part of the recent increase in prevalence is likely attributable to an improved awareness and recognition, and changes in clinical practice or service availability. However, this is not sufficient to explain this epidemiological phenomenon. Research points to a possible link between ASD and intestinal microbiota because many children with ASD display gastro-intestinal problems. Current large-scale datasets of ASD are limited in their ability to provide mechanistic insight into ASD because they are predominantly cross-sectional studies that do not allow evaluation of perspective associations between early life microbiota composition/function and later ASD diagnoses. Here we describe GEMMA (Genome, Environment, Microbiome and Metabolome in Autism), a prospective study supported by the European Commission, that follows at-risk infants from birth to identify potential biomarker predictors of ASD development followed by validation on large multi-omics datasets. The project includes clinical (observational and interventional trials) and pre-clinical studies in humanized murine models (fecal transfer from ASD probands) and in vitro colon models. This will support the progress of a microbiome-wide association study (of human participants) to identify prognostic microbiome signatures and metabolic pathways underlying mechanisms for ASD progression and severity and potential treatment response.
Autism spectrum disorder (ASD) involves alterations in neural connectivity affecting cortical network organization and excitation to inhibition ratio. It is characterized by an early increase in brain volume mediated by abnormal cortical overgrowth patterns and by increases in size, spine density, and neuron population in the amygdala and surrounding nuclei. Neuronal expansion is followed by a rapid decline from adolescence to middle age. Since no known neurobiological mechanism in human postnatal life is capable of generating large excesses of frontocortical neurons, this likely occurs due to a dysregulation of layer formation and layer-specific neuronal migration during key early stages of prenatal cerebral cortex development. This leads to the dysregulation of post-natal synaptic pruning and results in a huge variety of forms and degrees of signal-over-noise discrimination losses, accounting for ASD clinical heterogeneities, including autonomic nervous system abnormalities and comorbidities. We postulate that sudden changes in environmental conditions linked to serotonin/kynurenine supply to the developing fetus, throughout the critical GW7 – GW20 (Gestational Week) developmental window, are likely to promote ASD pathogenesis during fetal brain development. This appears to be driven by discrete alterations in differentiation and patterning mechanisms arising from in utero RNA editing, favoring vulnerability outcomes over plasticity outcomes. This paper attempts to provide a comprehensive model of the pathogenesis and progression of ASD neurodevelopmental disorders.
Dysbiosis secondary to environmental factors, including dietary patterns, antibiotics use, pollution exposure, and other lifestyle factors, has been associated to many non-infective chronic inflammatory diseases. Autism spectrum disorder (ASD) is related to maternal inflammation, although there is no conclusive evidence that affected individuals suffer from systemic low-grade inflammation as in many psychological and psychiatric diseases. However, neuro-inflammation and neuro–immune abnormalities are observed within ASD-affected individuals. Rebalancing human gut microbiota to treat disease has been widely investigated with inconclusive and contradictory findings. These observations strongly suggest that the forms of dysbiosis encountered in ASD-affected individuals could also originate from autonomic nervous system (ANS) functioning abnormalities, a common neuro–anatomical alteration underlying ASD. According to this hypothesis, overactivation of the sympathetic branch of the ANS, due to the fact of an ASD-specific parasympathetic activity deficit, induces deregulation of the gut–brain axis, attenuating intestinal immune and osmotic homeostasis. This sets-up a dysbiotic state, that gives rise to immune and osmotic dysregulation, maintaining dysbiosis in a vicious cycle. Here, we explore the mechanisms whereby ANS imbalances could lead to alterations in intestinal microbiome–host interactions that may contribute to the severity of ASD by maintaining the brain–gut axis pathways in a dysregulated state.
Le développement d'un médicament est principalement un problème d'intégration d'informations et de gestion de connaissances. Connaître les cibles potentielles d'une molécule et les fonctions de ces cibles est une chose. Connaître les mécanismes physiologiques qui doivent être ciblés et la façon dont ils doivent être manipulés pour obtenir un impact thérapeutique donné en est une autre. Or, non seulement ces deux aspects ne sont pas interchangeables, mais le succès du déve-loppement d'un médicament résulte principalement de la manipulation cohérente d'un système physiologique dans son ensemble et non de la manipulation d'une cible dans un contexte restreint. Cela impose une nouvelle approche qui requiert en tout premier lieu la modélisation des mécanismes physiopathologiques concernés ; elle sera suivie de vérifications expérimentales in vivo dont l'objectif est de valider et/ ou d'infirmer les points clés qui sous-tendent le modèle. Ces résultats expérimentaux sont ensuite intégrés dans le modèle pour en corriger les erreurs, aboutissant à un modèle qui décrit en détail les mécanismes associés à l'instauration puis au développement d'une pathologie donnée et prédit les moyens qui devront être mis en oeuvre pour prévenir, ou traiter, cette maladie. Qu'est-ce qu'un « modèle » et que peut-on en attendre ?Pour atteindre ce but, les va-et-vient entre modélisa-tions et vérifications expérimentales sont incontournables. En effet, un modèle ne peut être autre chose qu'une approximation de la réalité. Plus le phénomène biologique devant être modélisé est complexe, plus l'approximation que constitue le modèle est grossière. Il est donc indispensable que ce modèle soit confronté à la réalité biologique qu'il est censé représenter. Cette démarche est à l'origine d'un processus synergique d'une efficacité tout à fait étonnante : un modèle indique très précisément ce qui devrait être observé expé-rimentalement, quand, où, comment et pourquoi. De ce fait, les résultats expérimentaux ne peuvent plus être sujets à conjectures et les erreurs du modèle sont très vite décelées et corrigées. Mais il y a beaucoup plus. Les expériences destinées à tester un modèle révèlent souvent des résultats totalement inattendus qui, intégrés > La nécessité d'élaborer et mettre en oeuvre des méthodes permettant une modélisation prédic-tive cohérente, fiable et précise des systèmes biologiques est devenue une évidence tant les enjeux économiques qui y sont liés sont importants. Cela est vrai au niveau industriel (pharmacologie, agroalimentaire et environnement, etc.) comme au niveau public (santé, recherche, etc.). On admet communément que la modé-lisation est avant tout une affaire d'informatique. Bien que cela se vérifie dans le cas des systèmes « continus » ou peu complexes, il n'en est pas de même en ce qui concerne les systèmes « discontinus » ou hyper-complexes que sont les systèmes vivants par exemple. Dans ces domaines, la modélisation devient une affaire de biologie assistée par l'informatique, et non pas le contraire. Nous tenterons dans ...
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