Recebido em 27/2/07; aceito em 27/9/07; publicado na web em 13/8/08 BIOACTIVE MACROLACTAMS AND SYNTHESIS OF MACROCYCLES BY TRI-N-BUTYLTIN HYDRIDE-MEDIATED RADICAL CARBOCYCLIZATION REACTION. This review presents natural, semi-synthetic and synthetic bioactive macrolactams and their structure-activity relationships when available. For macrolactams in clinical use the advantages and disadvantages in relation to other drugs are presented, and for synthetic macrolactams the method used in the cyclization is showed. Regarding macrocyclic synthesis by the tri-n-butyltin hydride-mediated radicalar carbocyclization reaction the precursor, the reaction conditions, products and yields, mechanism and cyclization mode are discussed.Keywords: bioactive macrolactams; radical carbocyclization; macrocyclization. introduçãoOs macrociclos apresentam importantes atividades biológicas e muitos deles, ou seus derivados, são usados como fármacos (eritromicina, ciclosporina, vancomicina e anfotericina B).1-3 As atividades biológicas dos macrociclos, substâncias com enorme variedade estrutural, são atribuídas, em parte, a uma característica comum: a restrição conformacional em relação a compostos de cadeia aberta. 2,4Entre os macrociclos que são agentes bioativos encontram-se as macrolactamas, cujas atividades biológicas se devem, em parte, ao fato de serem macrociclos e também amidas. Em um trabalho publicado recentemente, no qual são apresentados dados relativos a 128 candidatos a fármacos em desenvolvimento em três grandes indústrias farmacêuticas, é relatado que 12% das reações realizadas na síntese das 128 substâncias são de acilação, especialmente N-acilações. Os autores não se surpreendem com esse dado, uma vez que as amidas estão presentes em um grande número de fármacos. Além disso, de 53 fármacos que, em 2003, foram responsáveis pela arrecadação acima de 1 bilhão de dólares, 9 apresentam o grupo amida e 3, o grupo sulfonamida. 5Tendo em vista sua importância, as macrolactamas vêm sendo amplamente estudadas sob vários aspectos: isolamento e elucidação estrutural de produtos naturais, síntese, modificações moleculares, estudos de relação estrutura química/atividade biológica, mecanismo de ação e triagem clínica. MacrolactaMas naturais e seMi-sintéticas coM atividade biológicaDiversos depsipeptídeos macrocíclicos apresentam atividade biológica: criptoficina A (atividade antitumoral 6 ), hapalosina (atividade citotóxica leve 7 ) e estevastelina B (inibe ativação de células T e B 8 ) (Esquema 1). Outros depsipeptídeos cíclicos, isolados de cianobactéria marinha (Lyngbya majuscula) e denominados lingbiabelinas A e B (Esquema 1), apresentam atividade contra células tumorais. 9,10A indolactama-V e benzolactama-V8 (Esquema 2), de 9 e 8 membros respectivamente, ligam-se à proteína quinase C ativando-a para a promoção de tumores. Esta atividade parece estar diretamente
Recebido em 21/1/09; aceito em 26/5/09; publicado na web em 30/10/09 SYNTHESIS OF 2-IODOBENZAMIDES AND 3-(IODOACETAMIDO)BENZAMIDES LINKED TO D-GALACTOSE AND THEIR TRI-N-BUTYLTIN HYDRIDE-MEDIATED RADICAL CARBOCYCLIZATION REACTIONS. Starting from methyl 6-O-allyl-4-azido-2,3-di-O-benzyl-4-deoxy-a-D-galactopyranoside, four new derivatives containing 2-iodobenzamido and 3-(iodoacetamido) benzamido groups were synthesized. These four compounds were submitted to tri-n-butyltin hydride mediated radical cyclization reactions, resulting in two macrolactams from 11-and 15-endo aryl radical cyclization. The corresponding four hydrogenolysis products were also obtained. The structures of the new compounds were elucidated by 1 H and 13 C NMR spectroscopy, DEPT, COSY, HMQC and HMBC experiments. 13, 1ª, 0,37 mmol 7,6 mmol/L 11,4 mmol/L 15, 6,6 mmol, 1,8% 33, 74 mmol, 20% 13, 2ª, 0,33 mmol 8,0 mmol/L 12,0 mmol/L 15, 19 mmol, 5,6% 033, 0,16 mmol, 49% 13, 3ª, 0,32 mmol 5,3 mmol/L 07,8 mmol/L 15, 23 mmol, 7,4% 33, 96 mmol, 30% 14, 1ª, 0,56 mmol 7,5 mmol/L 12,3 mmol/L -034, 0,17 mmol, 30% 14, 2ª, 0,92 mmol 4,9 mmol/L 08,6 mmol/L -034, 0,24 mmol, 26% 19, 1ª, 0,29 mmol 8,3 mmol/L 14,9 mmol/L 21, 6,3 mmol, 2,2% 037, 0,12 mmol, 44% 19, 2ª, 0,10 mmol 4,0 mmol/L 07,6 mmol/L 21, 3,0 mmol, 3,0% 37, 26 mmol, 26% 20, 1ª, 0,18 mmol 4,0 mmol/L 06,7 mmol/L -38, 18 mmol, 10% Tabela 3. Dados de RMN 1 H (d, multiplicidade e 3 J) dos hidrogênios NH e H-4 das benzamidas precursoras 13, 14, 19 e 20, dos produtos de ciclização 15 e 21 e dos produtos de hidrogenólise 33, 34, 37 e 38 Substância NH, d (ppm) H-4, d (ppm) 3 J NH-H4 (Hz) 13 (benzamida) 5,92 (d) 4,95 (m) 9,1 Hz 15 (prod. ciclização) 6,03 (d) 5,07 (ddd) 10,4 Hz 33 (prod. hidrogenólise) 6,22 (d) 5,00-4,95 (m) 10,3 Hz 14 (benzamida) 5,91 (d) 4,93 (m) 10,0 Hz 34 (prod. hidrogenólise) 6,29-6,17 (m) 5,00-4,95 (m) -19 (benzamida) 6,56 (d) 4,99 (dd) 9,8 Hz 21 (prod. ciclização) 6,46 (d) 5,04 (dd) 10,2 Hz 37 (prod. hidrogenólise) 6,30 (d) 4,94 (dd) 9,7 Hz 20 (benzamida) 6,56-6,48 (m) 5,02 (dd) 9,3 Hz 38 (prod. hidrogenólise) 6,31 (d) 4,98 (ddd) 9,6 Hz Figura 5. Aspectos conformacionais das benzamidas 1 e 7 e dos regioisômeros correspondentes 10 e 13
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