The Staphylococcus aureus ClpXP protease is an important regulator of cell homeostasis and virulence. We utilized a high-throughput screen against the ClpXP complex and identified a specific inhibitor of the ClpX chaperone that disrupts its oligomeric state. Synthesis of 34 derivatives revealed that the molecular scaffold is restrictive for diversification, with only minor changes tolerated. Subsequent analysis of the most active compound revealed strong attenuation of S. aureus toxin production, which was quantified with a customized MS-based assay platform. Transcriptome and whole-proteome studies further confirmed the global reduction of virulence and revealed characteristic signatures of protein expression in the compound-treated cells. Although these partially matched the pattern of ClpX knockout cells, further depletion of toxins was observed, leading to the intriguing perspective that additional virulence pathways may be directly or indirectly addressed by the small molecule.
Degrasyn was found to exhibit antibiotic activity against multi-resistant Staphylococcus aureus. Chemical proteomics revealed insights into its mode of action.
Die ClpXP-Protease von Staphylococcus aureus ist ein wichtiger Regulator der Zellhomçostase und Virulenz. Mithilfe eines Hochdurchsatz-Screenings gegen den ClpXP-Komplex wurde ein spezifischer Inhibitor des ClpX-Chaperons identifiziert, der den oligomeren Zustand zerstçrt. Die Synthese von 34 Derivaten offenbarte,d ass das molekulare Grundgerüst nur eingeschränkte Veränderungen ermçglicht und nur geringe ¾nderungen toleriert werden. Eine Analyse der aktivsten Verbindungen zeigte eine starke Verringerung der Toxinproduktion von S. aureus,d ie durche ine maßgeschneiderte,M S-basierte Assayplattform quantifiziert wurde.T ranskriptom-und Gesamtproteomstudien bestätigten die globale Virulenzreduktion und enthüllten eine charakteristische Signatur der Proteinexpression in mit Substanz behandelten Zellen. Obwohl diese Signatur teilweise mit dem Muster der ClpX-Deletionszellen übereinstimmte,w urdee ine weitere Verringerung der Toxine beobachtet, was zu der vielversprechenden Mçglichkeit führt, dass weitere Virulenzpfade direkt oder indirekt von der niedermolekularen Verbindung adressiert werden kçnnten.
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