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Paclitaxel and rapamycin have been reported to act synergistically to treat breast cancer. Albeit paclitaxel is available for breast cancer treatment, the most commonly used formulation in the clinic presents side effects, limiting its use. Furthermore, both drugs present pharmacokinetics drawbacks limiting their in vivo efficacy and clinic combination. As an alternative, drug delivery systems, particularly liposomes, emerge as an option for drug combination, able to simultaneously deliver co-loaded drugs with improved therapeutic index. Therefore, the purpose of this study is to develop and characterize a co-loaded paclitaxel and rapamycin liposome and evaluate it for breast cancer efficacy both in vitro and in vivo. Results showed that a SPC/Chol/DSPE-PEG (2000) liposome was able to co-encapsulate paclitaxel and rapamycin with suitable encapsulation efficiency values, nanometric particle size, low polydispersity and neutral zeta potential. Taken together, FTIR and thermal analysis evidenced drug conversion to the more bioavailable molecular and amorphous forms, respectively, for paclitaxel and rapamycin. The pegylated liposome exhibited excellent colloidal stability and was able to retain drugs encapsulated, which were released in a slow and sustained fashion. Liposomes were more cytotoxic to 4T1 breast cancer cell line than the free drugs and drugs acted synergistically, particularly when co-loaded. Finally, in vivo therapeutic evaluation carried out in 4T1-tumor-bearing mice confirmed the in vitro results.The co-loaded paclitaxel/rapamycin pegylated liposome better controlled tumor growth compared to the solution. Therefore, we expect that the formulation developed herein might be a contribution for future studies focusing on the clinical combination of paclitaxel and rapamycin.

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AGRADECIMENTOS À professora Drª Juliana Maldonado Marchetti por ter me aceitado como orientada e ter confiado em mim, pela orientação, dedicação, amizade e contribuição científica ao longo deste trabalho.Ao professor Dr. Divaldo Lyra Jr, que sempre me incentivou à carreira acadêmica, me proporcionando iniciação científica, contribuindo para a construção do meu currículo.Aos meus colegas companheiros de ácido ursólico: Josimar, Érika e Mayara, pelas longas discussões que colaboraram para o amadurecimento pessoal e científico. Ao meu amigo Josimar Eloy, pela colaboração científica. Também pela amizade, paciência, companhia nos congressos, juntamente com a sua esposa Raquel Petrilli Eloy, e também pelo auxílio nas revisões de trabalhos. À minha amiga e companheira Patrícia Mazureki Campos, pela paciência, dedicação, amizade sincera, companheirismo e contribuição científica. Ao farmacêutico José Orestes Del Ciampo, do laboratório de tecnologia farmacêutica, pela amizade e pelas análises de tamanho das partículas. À Drª Fabíola Praça, especialista de laboratório, pela amizade, contribuição científica e pelas análises de tamanho das partículas. Ao técnico Henrique Diniz, pela amizade e pelas contribuições referentes ao meu trabalho. A minha querida amiga Maria Aparecida de Paiva Mestriner, pelo carinho e revisão gramatical da dissertação. A doutoranda Thalita Bachelli Riul, do laboratório de Glicoimunologia, da Faculdade de Ciências Farmacêuticas, da Universidade de São Paulo, e ao professor Dr. Marcelo Dias Baruffi, pela realização do estudo de citotoxicidade, atividade parasitária e estudo in vivo da atividade biológica do ácido ursólico. Farmacêuticas de Ribeirão Preto -USP, pelas análises de espectroscopia de infravermelho. Aos amigos e colegas do laboratório de tecnologia farmacêutica, pela paciência, apoio e empenho de cada um para que todos realizássemos um trabalho excelente. Às agências de fomento CAPES e FAPESP, pelo apoio financeiro. À seção de pós-graduação da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto -USP, especialmente à Professora Drª Mônica Tallarico Puppo e Drª Renata Fonseca Vianna Lopez, à chefe da seção Rosana Florêncio, aos secretários Eleni Angeli Passos e Rafael, pela compreensão e paciência. Agradecimentos especiais À minha pequena Maria Clara, que veio a este mundo para me dar força para encarar todas as dificuldades da vida e fazer com este sonho virasse realidade. Obrigada por ter vindo a este mundo. Sem você não estaria aqui. Ao meu marido, Rodrigo de Azevedo Barcellos, pela paciência, companhia, amor, dedicação e por estar sempre ao meu lado, me ajudando. Agradeço as noites que foi dormir sozinho ou ficou com a Maria Clara para que eu pudesse terminar a leitura dos meus artigos e finalizar a minha dissertação. Obrigada pelo paizão que você é e por cuidar tão bem da nossa pequena. A minha família, por me dar estrutura para a realização deste sonho. Meus pais Pedro e Nilza, por estarem sempre ao meu lado, sempre me incentivando a realizar este sonho. Obrigada pela dedicação, carin...

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