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Combined immune checkpoint blockade (ICB) provides unprecedented efficacy gains in numerous cancer indications, with PD-1 inhibitor nivolumab plus CTLA-4 inhibitor ipilimumab in advanced melanoma as first-ever approved therapies for combined ICB. However, gains in efficacy must be balanced against a higher frequency and severity of adverse drug reactions (ADR). Because delays in diagnosis and management might result in symptom worsening and further complications, clinicians shall be well trained to identify ADR promptly and monitor patients adequately. This paper reviews safety data assessed by the European Medicines Agency for the anti-PD-1/CTLA-4 combination and provides a literature overview on published case reports for rare ADR with suspected potential underreporting. Incidences and kinetics of immune-related ADR are described. Recommendations for the evaluation and management of ADR are convened by an interdisciplinary expert panel focusing on rare but clinically important side effects arising from combined ICB. Pooled safety data from 1551 patients with advanced melanoma, treated either with 3mg/kg ipilimumab plus 1mg/kg nivolumab (N=407), or nivolumab alone (N=787), or ipilimumab alone (N=357) demonstrate that immune-related ADR occur more frequently for the combination, with a shorter time-to-onset, and tend to be more severe. The majority of events is reversible after systemic use of glucocorticoids, notably methylprednisolone or equivalents; in certain cases of long-lasting and refractory immune toxicities, non-steroidal immunosuppressants may be used, once ICB is interrupted or terminated. Combined ICB has considerable toxicities, therefore close monitoring and high experience in diagnosis and treatment of ADR is necessary.

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Rosazea ist eine häufige, entzündliche, vornehmlich das Gesicht betreffende Dermatose vorzugsweise des Erwachsenenalters. Die Erkrankung zeichnet sich durch einen chronischen, schubhaften Verlauf aus, wobei klinisch-morphologisch unterschiedliche Schweregrade abgegrenzt werden können. Im Initialstadium können flüchtige Erytheme im Gesicht auftreten, welche später persistieren. Weiterhin sind Teleangiektasien -hauptsächlich an den Wangen -sehr häufig. Papeln und Papulopusteln sind für den Schweregrad II typisch. Auch an das Gesicht angrenzende Hautareale wie Hals, Brust, Rücken und Kopfhaut können betroffen sein. Andere Formen sind durch ein Lymphödem und eine diffuse Hyperplasie des Bindegewebes und der Talgdrüsen, sogenannte Phyme, gekennzeichnet. Diese können mit den anderen Hautveränderungen vergesellschaftet sein oder auch unabhängig von diesen auftreten. Die Erkrankung betrifft häufig auch die Augen. Das klinische Erscheinungsbild der Rosacea papulopustulosa kann dem der Akne ähneln, es fehlen jedoch Komedonen und die Patienten sind deutlich älter als typische Aknepatienten. Auch wird bei Rosazea noch diskutiert, ob es sich um eine primär follikuläre Erkrankung handelt.Es liegen nur wenige größere Studien zur Epidemiologie der Rosazea vor. In einer aktuellen Studie aus Großbritannien wurde eine Inzidenz von 1,65/1 000 Personenjahren (Definition der Inzidenz: X neue Fälle/100 000 Einwohner/Jahr, d. h. 165/100 000 Einwohner/Jahr) festgestellt, mit jährlich 4 000-5 000 neu diagnostizierten Fällen [1]. Die Prävalenz der Rosazea wurde in verschiedenen Studien untersucht, allerdings bestehen zwischen den Ergebnissen erhebliche Diskrepanzen. So ermittelte eine deutsche Studie in einer Kohorte mit 90 880 Personen eine Prävalenz der Rosazea von 2,3 % [2], eine in Schweden durchgeführte Studie, in der 809 Arbeiter untersucht wurden, hingegen eine Prävalenz von 10 % [3]. In einer estnischen Studie wurde bei 348 Angestellten eine Prävalenz von sogar 22 % festgestellt, allerdings war die untersuchte Zielgruppe 30 Jahre oder älter, was die Prävalenz automatisch erhöht, da die Erkrankung gewöhnlich erst im höheren Lebensalter auftritt [4]. Tatsächlich erfolgt in 80 % der Fälle die Diagnose einer Rosazea im Alter von 30 Jahren oder später [1]. Interessanterweise zeigen sich bezüglich der betroffenen