Spirocycles frequently occur in natural products and experience increasing interest in drug discovery, given their richness in sp centers and distinct three-dimensionality. We have systematically explored chemical space populated with currently available bioactive spirocycles. Compounds containing spiro systems were classified and their scaffolds and spirocyclic ring combinations analyzed. Nearly 47 000 compounds were identified that contained spirocycles in different structural contexts and were active against roughly 200 targets, among which several pharmaceutically relevant members of the G protein-coupled receptor (GPCR) family were identified. Spirocycles and corresponding compounds displayed notable scaffold diversity but contained only limited numbers of combinations of differently sized rings. These observations indicate that there should be significant potential to further expand spirocyclic chemical space for drug discovery, exploiting the privileged substructure concept. Inspired by those findings, we embarked on the design and chemical synthesis of three distinct novel spirocyclic scaffolds that qualify for downstream library synthesis, thus exploring principally new chemical space with high potential for pharmaceutical research.

High-throughput screening (HTS) represents a major cornerstone of drug discovery. The availability of an innovative, relevant and high-quality compound collection to be screened often dictates the final fate of a drug discovery campaign. Given that the chemical space to be sampled in research programs is practically infinite and sparsely populated, significant efforts and resources need to be invested in the generation and maintenance of a competitive compound collection. The European Lead Factory (ELF) project is addressing this challenge by leveraging the diverse experience and know-how of academic groups and small and medium enterprises (SMEs) engaged in synthetic and/or medicinal chemistry. Here, we describe the novelty, diversity, structural complexity, physicochemical characteristics and overall attractiveness of this first batch of ELF compounds for HTS purposes.

Two conformationally restricted threedimensional aminoketone scaffolds have been synthesized in only three steps, using a continuous flow photochemistry approach, which is also amenable to scale-up. In addition, several approaches to further derivatize these scaffolds for the synthesis of low molecular weight compound libraries have been detailed.

A synthesis of the bicyclo[2.1.1]hexane substructure of solanoeclepin A (1), the most active natural hatching agent of potato cyst nematodes, was approached via an intramolecular [2 + 2] photocycloaddition. Aldehyde 12 containing the dioxenone chromophore served as a useful starting material, allowing the synthesis of a variety of photocycloaddition substrates via Grignard addition or via a Nozaki-Hiyama-Kishi reaction. Photolysis of the unsubstituted alkene 14 led to the expected crossed cycloadduct bicyclo[2.1.1]hexane 15 according to the so-called rule of five. However, several functionalized alkenes 18, 20, and 31 exhibited a complete reversal of cycloaddition regioselectivity, providing straight cycloadducts bicyclo[2.2.0]hexanes 21-26 and 4, respectively. Their structures were proved by a combination of extensive NMR measurements, X-ray analyses, and subsequent retro-aldol reactions. The latter de Mayo process allowed the formation of spiro-[3.5]nonane 35 and spiro[3.4]octane 36 as well as the cyclobutanes 37 and 38. Finally, the cyclization of the more rigid lactone precursor 28 occurred in high yield in the desired fashion with complete regio- and stereoselectivity to give 3 containing the core bicyclo[2.1.1]hexane skeleton of the natural product.

No abstract

This paper details studies towards the total synthesis of solanoeclepin A (1), the most active natural hatching agent of potato cyst nematodes. The first goal was the preparation of the tetracyclic left-handed substructure 2 in enantiopure form. The 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane moiety was obtained via a diastereoselective intramolecular Diels-Alder strategy by using (R)-phenylglycinol as a chiral auxiliary as pioneered by Mukaiyama. A chromium-mediated nickel-catalysed coupling of aldehyde 5 with vinyl triflate 6 gave α,β-unsaturated lactone 18 as a single stereoisomer. The seven-membered ring was expected to arise from a McMurry coupling of dialdehyde 4. Surprisingly, oxidation of diol 24 did not lead to the desired dialdehyde 4, but to the eight-membered ring lactone 25.

Wim en alle overige (ex-)leden van de werkgroep wil ik bedanken voor de gezellige tijd in en buiten het lab. Prof. Bruggink, Prof. Schenk, Prof. Speckamp, dr. Geerts, dr. Hopman, dr. ir. Mulder en ir. De Vries wil ik bedanken voor de tijd die zij hebben vrijgemaakt om zitting te nemen in de gebruikerscommissie en de geleverde bijdrage tijdens de jaarlijkse bijeenkomsten. De NMR en IR afdeling draait alleen maar goed dankzij Jan en Lidy en daarvoor ben ik hun dank verschuldigd. Alle massaspectra in dit proefschrift zijn gemeten door Han Peeters, waarvoor mijn dank. Ik wil Hans Meijer bedanken voor het afhandelen van de bestellingen en de financiële zaken en Iwan voor het magazijnbeheer. De broodnodige kopjes koffie, de erwtensoep en de tosti's werden verzorgd door Jaap. Marjan wil ik bedanken voor de secretariële ondersteuning en Joep voor de nodige technische hulp en reparaties. Jan Fraanje en Kees Goubitz ben ik dank verschuldigd voor het meten en ophelderen van de kristalstructuren, wat veel invloed heeft gehad op de loop van het onderzoek. Kees, ik zal nooit het eerste mailtje dat ik van je kreeg vergeten: "Mooie structuur! Maar het is niet wat je denkt dat het is..." De "boys" van de band, Arthur, Eric, Jeroen en Mark, wil ik bedanken voor al die jaren lol. Jongens, het maakte niet uit waar we waren, "on stage", op stap of op vakantie, samen was het altijd gezellig en het zorgde voor de nodige afleiding. Alleen rechtstreeks door naar het lab na een nachtelijk optreden in Rotterdam, was niet echt bevorderlijk voor mijn fitheid! Ik wil mijn ouders en bedanken voor de steun en interesse tijdens mijn studie en promotietijd. Ook al begrepen jullie weinig van waar ik mee bezig was, zonder jullie was dit alles waarschijnlijk niet mogelijk geweest. Ook mijn broer Christiaan wil ik in deze niet onvermeld laten. Bedankt voor het luisteren naar mijn abacadabra tijdens de lange autoritten naar Rengsdorf. Last, maar zeker niet least, wil ik jou, Mandy, bedanken voor je steun en liefde. Er zou weinig van mij overblijven als ik alles terug moest geven wat ik aan jou te danken heb. En zo is de cirkel rond. Twee regels voor succes: 1) Vertel nooit alles watje weet.

No abstract