Die Regulation des Zelltods ist ein kritischer Schritt in der Embryonalentwicklung, der Gewebehomöostase und bei der Abwehr eindringender Krankheitserreger. Hierbei spielt Caspase-8 (Casp8) eine entscheidende Rolle, indem das Enzym extrinsische Apoptose induziert. Außerdem hemmt Casp8 Nekroptose und sichert so die embryonale Entwicklung. Wir zeigen hier, dass eine weitere wichtige Funktion der enzymatische Aktivität von Casp8 die Hemmung der Pyroptose ist. Um die spezifische Rolle der enzymatischen Aktivität von Casp8 zu untersuchen, haben wir eine Mauslinie etabliert, welche eine Punktmutation in der Substratbindetasche von Casp8 (Mutation des katalytischen Cysteins 362 zu Serin) aufweist. Diese Mutation führt zum Verlust der enzymatischer Aktivität von Casp8 C362S. Die Expression von katalytisch inaktiver Casp8 C362S resultiert in eine embryonale Letalität bei E10,5 aufgrund von kardiovaskulären Defekten, ähnlich zu Casp8-/-Mäusen. Die Blockade von Nekroptose durch zusätzliche Deletion von MLKL verhinderte den kardiovaskulären Phänotyp, verursachte jedoch unerwartet die perinatale Letalität von Casp8 C362S/C362S Mäusen. Dies deutet darauf hin, dass der Verlust der enzymatischen Aktivität von Casp8 die perinatale Entwicklung durch zusätzliche, Nekroptose-unabhängigen Funktionen beeinträchtigt. Der spezifische Verlust der katalytischen Aktivität von Casp8 in Darmepithelzellen (IECs) führte zu einer Darmentzündung ähnlich zu Casp8 IEC-KO Mäusen. Eine zusätzliche Deletion von MLKL verschlimmerte die Entzündung des Darms und verursachte ein vorzeitiges Versterben von Casp8 C362S/IEC-/Mlkl-/-Mäusen durch die Induktion des pyroptischen Zelltods. In diesem Zusammenhang konnten Prozesse, welche charakteristisch für Pyroptose sind, wie die Bildung von ASC-Specks, die Aktivierung von Casp1 sowie die Produktion von IL-1β beobachtet werden. Unsere Zellkulturanalysen zeigen, dass katalytisch inaktive Casp8 mit ASC kolokalisiert, sowie ASC-Nukleation und Casp1-Aktivierung induziert. Dementsprechend verhinderte die Deletion von ASC oder Casp1 die Entzündung des Darms und den vorzeitigen Tod von Casp8 C362S/C362S /Mlkl-/-Mäusen. Diese Ergebnisse zeigen eine noch unbekannte und unerwartete Rolle für Casp8 als Proteingerüst eines Signalkomplexes, welcher unter Gegebenheiten bei denen Apoptose und Nekroptose blockiert sind, gebildet wird.

The vasculature represents a highly plastic compartment, capable of switching from a quiescent to an active proliferative state during angiogenesis. Metabolic reprogramming in endothelial cells (ECs) thereby is crucial to cover the increasing cellular energy demand under growth conditions. Here we assess the impact of mitochondrial bioenergetics on neovascularisation, by deleting cox10 gene encoding an assembly factor of cytochrome c oxidase (COX) specifically in mouse ECs, providing a model for vasculature-restricted respiratory deficiency. We show that EC-specific cox10 ablation results in deficient vascular development causing embryonic lethality. In adult mice induction of EC-specific cox10 gene deletion produces no overt phenotype. However, the angiogenic capacity of COX-deficient ECs is severely compromised under energetically demanding conditions, as revealed by significantly delayed wound-healing and impaired tumour growth. We provide genetic evidence for a requirement of mitochondrial respiration in vascular endothelial cells for neoangiogenesis during development, tissue repair and cancer.

Background Molecular markers predicting survival in esophageal adenocarcinoma (EAC) are rare. Specifically, in favorable oncologic situations, e.g. nodal negativity or major neoadjuvant therapy response, there is a lack of additional risk factors that serve to predict patients’ outcome more precisely. This study evaluated X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) as a potential marker improving outcome prediction. Methods Tissue microarrays from 362 patients that were diagnosed with resectable EAC were included in the study. XIAP was stained by immunohistochemistry and correlated to clinical outcome, molecular markers and markers of the cellular tumor microenvironment. Results XIAP did not impact on overall survival (OS) in the whole study collective. Subgroup analyses stratifying for common genetic markers (TP53, ERBB2, ARID1A/SWI/SNF) did not disclose any impact of XIAP expression on survival. Detailed subgroup analyses of [1] nodal negative patients, [2] highly T-cell infiltrated tumors and [3] therapy responders to neoadjuvant treatment revealed a significant inverse role of high XIAP expression in these specific oncologic situations; elevated XIAP expression detrimentally affected patients’ outcome in these subgroups. [1]: OS XIAP low: 202 months (m) vs. XIAP high: 38 m; [2]: OS 116 m vs. 28.2 m; [3]: OS 31 m vs. 4 m). Conclusions Our data suggest XIAP expression in EAC as a worthy tool to improve outcome prediction in specific oncologic settings that might directly impact on clinical diagnosis and treatment of EAC in the future. Electronic supplementary material The online version of this article (10.1186/s12885-019-5722-1) contains supplementary material, which is available to authorized users.