Mesenchymal stromal cells (MSC) ‘educated’ by tumor cells are an essential component of the multiple myeloma (MM) tumor microenvironment (TME) involved in tumor progression. Transcription of tandemly repeated (TR) non-coding DNA is often activated in many tumors and is required for tumor progression and cancer cells genome reorganization. The aim of the work was to study functional properties including the TR DNA transcription profile of MSC from the hematopoietic niche of treated MM patients. Healthy donors (HD) and patients after bortezomib-based treatment (with partial or complete response, PoCR, and non-responders, NR) were enrolled in the study. Their trephine biopsies were examined histologically to evaluate the hematopoietic niche. MSC cultures obtained from the biopsies were used for evaluation of the proliferation rate, osteogenic differentiation, presence of tumor MSC markers, resistance to bortezomib, and pericentromeric TR DNA transcription level. The MSC ‘education’ by multiple myeloma cells was mimicked in co-culture experiments with or without bortezomib. The TR DNA transcription profile was accessed. The histological examination revealed the persistence of the tumor microenvironment (especially of the vasculature) in treated patients. In co-culture experiments, MSC of bortezomib-treated patients were more resistant to bortezomib and protected cancer MM cells of the RPMI8226 cell line more effectively than HD-MSC did. The MSC obtained from PoCR and NR samples differed in their functional properties (proliferation capacity, osteogenic potential, and cancer-associated fibroblasts markers). Transcriptome analysis revealed activation of the TR transcription in cells of non-hematopoietic origin from NR patients’ bone marrow. The pericentromeric TR DNA of HS2/HS3 families was among the most upregulated in stromal MSC but not in cancer cells. The highest level of transcription was observed in NR-MSC. Transcription of HS2/HS3 was not detected in healthy donors MSC unless they were co-cultured with MM cancer cells and acquired cancer-associated phenotype. Treatment with TNFα downregulated HS2/HS3 transcription in MSC and upregulated in MM cells. Our results suggest that the hematopoietic niche retains the cancer-associated phenotype after treatment. Pericentromeric non-coding DNA transcription is associated with the MSC cancer-associated phenotype in patients with ineffective or partially effective multiple myeloma treatment.

Multiple myeloma (MM) is a malignant neoplasm of terminally differentiated immunoglobulin-producing B lymphocytes called plasma cells. MM is the second most common hematologic malignancy, and it poses a heavy economic and social burden because it remains incurable and confers a profound disability to patients. Despite current progress in MM treatment, the disease invariably recurs, even after the transplantation of autologous hematopoietic stem cells (ASCT). Biological processes leading to a pathological myeloma clone and the mechanisms of further evolution of the disease are far from complete understanding. Genetically, MM is a complex disease that demonstrates a high level of heterogeneity. Myeloma genomes carry numerous genetic changes, including structural genome variations and chromosomal gains and losses, and these changes occur in combinations with point mutations affecting various cellular pathways, including genome maintenance. MM genome instability in its extreme is manifested in mutation kataegis and complex genomic rearrangements: chromothripsis, templated insertions, and chromoplexy. Chemotherapeutic agents used to treat MM add another level of complexity because many of them exacerbate genome instability. Genome abnormalities are driver events and deciphering their mechanisms will help understand the causes of MM and play a pivotal role in developing new therapies.

AM of the p15NK4b and SOX7 genes and Wnt signaling pathway antagonists is detected in the majority of patients with AML, which allows hypomethylating agents to be recommended for the treatment of patients who cannot use intensive cytostatic therapy for different reasons. The detection of a large number of genes with the aberrant methylation status in most AML patients with myelodysplasia or a complex karyotype serves as the basis for initiating trials to evaluate the efficiency of a combination of 5-azacytidine and cytostatics.

No abstract

Согласно классификации ВОЗ, выделяют 3 вида острого лейкоза (ОЛ) [1]: острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и родствен-ные неоплазии из миелоидных предшественников; острый лим-фобластный лейкоз/лимфома (ОЛЛ); наконец, ОЛ, для обозна-чения которого предложен термин «ambiguous» (неоднозначный, двусмысленный), который может быть интерпретирован как «не-определенный».Данный термин представляется вполне оправданным, если принять во внимание, что при этом варианте ОЛ невозможно корректно верифицировать ни ОМЛ, ни ОЛЛ. Речь идет об остром недифференцированном лейкозе и ОЛ со смешанным фенотипом (mixed phenotype acute leukemia -MPAL) -ОЛ-СФ. В первом случае отсутствуют маркеры линейной принадлежно-сти бластных клеток (БК), во втором одновременно выявляется экспрессия миелоидных и/или лимфоидных (В-и/или Т-клеточных) маркеров (не путать с аберрантной коэкспрессией лимфоидных или миелоидных маркеров на бластных клетках ОМЛ или ОЛЛ!). АннотацияДиагностика редкого варианта острого лейкоза, бластные клетки которого экспрессируют миелоидные и/или лимфоидные маркеры, осуществляется преимущественно по данным проточной цитометрии. Приведен клинический случай острого лейкоза со смешанным фенотипом, при котором методом проточной цитометрии выявлена экспрессия В-лимфоидных антигенов, в то время как в морфологических препаратах костного мозга обнаружены признаки, типичные для бластных клеток миелоидной направленности. Сделано заключение о необходимости комплексного обследования больных с впер-вые выявленным острым лейкозом и совокупным анализом результатов проточной цитометрии с данными морфологиче-ского и цитохимического исследований. Ключевые слова: острый лейкоз, смешанный фенотип.This rare type of acute leukemia, blast cells of which express myeloid and/or lymphoid markers, is mainly diagnosed using flow cytometric findings. The paper describes a clinical case of mixed-phenotype acute leukemia, in which B-cell lymphoid antigen expressions were revealed by a flow cytometric technique, while bone marrow morphological specimens showed the signs of myeloid differentiation specific to blast cells. It is concluded that there is a need for a comprehensive examination of patients with new-onset acute leukemia and for an aggregate analysis of flow cytometric results with morphological and cytochemical findings.

С целью определения прогностической значимости величины соотношения ММП-2/ММП-9 был проведен сравнительный анализ активности ММП-2 и ММП-9 в плазме аспиратов костного мозга (КМ) 53 больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) методом зимограмм. Аспираты были получены от 33 больных в стадии полной ремиссии (ПР) и 20 больных вне ПР. У большинства обследованных больных (75%) величина соотношения ММП-2/ММП-9 близка или равна единице, а её максимальное значение равно 1,77. В то же время, у 13 больных (10 больных вне ПР и 3 больных в стадии ПР), величина ММП-2/ММП-9 была повышенной (р<0,001), а её минимальное значение составило 1,80. Все больные вне ПР с повышенной величиной ММП-2/ММП-9 оказались резистентными к химиотерапии. Медиана их общей выживаемости была значительно меньше, чем у остальных больных (7,0 мес. vs 33.5 мес, р<0,001). У одного больного в стадии ПР возрастание ММП-2/ММП-9 наблюдалось за 2 месяца до рецидива, у 2-х других повышенная величина ММП-2/ММП-9 имела место на фоне остаточной болезни. На основании полученных данных повышенную величину ММП-2/ММП-9 (³1,80) в плазме КМ следует рассматривать как показатель неблагоприятного течения ОМЛ.Ключевые слова: матриксные металлопротеиназы, острый миелоидный лейкоз, плазма костного мозга.

The review discusseds some problems of autotransplant harvesting in patients with multiple myeloma (MM). The main mobilization regimens and their modifications ensured receipt of suboptimal of CD34+ cells number are described. The expansion of mobilization regimen’s spectrum and finding of predictors which associated with autotransplant harvesting failures is the possibility to choose more effective regimen for individual MM patient.

No abstract