Es werden Diamidine synthetisiert, welche die Amidino-Gruppen in 4'.5-bzw. 4'.6-Stellung der Ringgeruste des 2-Phenyl-benzofurans (4e, 5e und 3e), des 2-Phenyl-indens (lOd, 16a, 16 b, 16c, 16d), des 2-Phenyl-2.3-dihydro-indens (17b) sowie des 2-Phenyl-indols (18 1, 18n, 18p, 19d, 19e) enthalten; von letzterem werden auRerdem die 3'.5-bzw. 3'.6-Diamidine (18m bzw. 180) dargestellt. -Das 4'.5-Diamidin 4e des 2-Phenyl-benzofurans besitzt eine uberragende Wirksamkeit gegen Trypanosoma rhodesiense. Die Diamidine des 2-Phenylindens haben ein Wirkungsspektrum wie jene des 2-Phenyl-thionaphthens mit dem Schwerpunkt gegen T. garnbiense, und das 4'.6-Diamidin 18n des 2-Phenyl-indols besitzt eine iiberragende, seltene Wirksamkeit gegen T. congolense. Trypanocide Diamidines of 2-Phenylbenzofuran, 2-Phenylindene and 2-PhenylindoleDiamidines with the amidino-groups in 4'.5-and 4'.6-posititon of the ring skeletons of 2-phenylbenzofuran (4e, 5e, 3e), of 2-phenylindene (lOd, 16a, 16b, 16c, 16d), of 2-phenyl-2.3-dihydroindene (17b) and of 2-phenylindole (18 1, 18n, 18p, 19d, 19e) are synthesized; the 3'.5-and 3'.6-diamidines 18m, 180 of 2-phenylindole are also prepared. -The activity of 4'.5-diamidine 4e of 2-phenylbenzofuran against Trypanosoma rhodesiense surpasses all others. The spectrum of activity of diamidines of 2-phenylindene resembles that of the diamidines of 2-phenylthionaphthene with the main activity against T. garnbiense. The 4'.6-diamidine 18n of 2-phenylindole exhibits the highest and rarely found activity against T. congolense.
A series of 62 diarylamidine derivatives was evaluated for their antiproteolytic activity. In all but two of the compounds one or both of the amidino-substituted aryl moieties was either an indole or an indole-like ring. The latter included indene, benzimidazole, benzofuran, benzol[beta]thiophene, and several other related nitrogen-containing heterocycles. Several of the compounds exhibited considerable inhibitory potency against thrombin, trypsin, and pancreatic kallikrein. An outstanding inhibitor of trypsin was found in bis(5-amidino-2-benzimidazolyl)methane (compound 42) with a Ki value of 1.7 X 10(-8) M(pH. 8.1, 37 degrees C). Another derivative, 1,2-di(4-amidino-2-benzofuranyl)ethane (compound 21), proved to be a highly effective inhibitor of the overall blood clotting process. From a general structure-activity standpoint these compounds demonstrate that minor structural variations of low-molecular-weight inhibitors can result in significant changes in specificity and potency with regard to antiproteolytic activity.
)Vgl. die bei Lit.7) angegebenen Ubersichten, dort FuDnotens-l3).Ann. Chem. 760, 37 (1972). Chem. 734, 23 (1970). R = B r o d e r H la: R. R' B r b: R. R' = C N c : R, R' = [C(NH2)2]"Cl0 = Am d: R = H; R' = B r Beirn kurzen Kochen von 3-Acetoxy-5-brornbenzo[b]thiophen 10) rnit iiberschiissigem (3-Brornpheny1)hydrazin in Eisessig erfolgte der bekannte") RingschluR nach dern Prinzip der Fischer schen Indolsynthese12), dessen isoliertes Hauptprodukt als 1 a anzusehen war, nachdern bei derselben Reaktion rnit 3-Acetoxybenzo[b]thiophen die Verbindung 1 d erhalten wurde, dessen Struktur durch seine Darstellungl3) aus 2-(4-Brornphenyl)-3-nitrobenzo[b]thiophen feststeht. In iiblicher Weise6-8) wurde das Dibrornid l a rnit Kupfer(l)-cyanid in kochendern Chinolin in das Dinitril 1 b iibergefiihrt und dieses nach der Methode von Pintier in das Diarnidin lc. 2,&Diamidinwhrysen (4g) und 2,8-Diamidino-cis-4 b,5,6,10 b,ll,l2-hexahydrochrysen 1) (8g)Als Beispiele rnit starrer, carbocyclischer Verknupfung konnten wir 4g und 8g darstellen, wobei 4g vollig planar ist, wiihrend 8g bei gleicher Flache nicht planar ist. Die dafiir bekannten Ausgangsverbindungen 2a bzw. 5a entstehen durch RingschluB
Bei der katalytischen Hydrierung von Khellin (11) rnit Pt in Methanol entsteht 7-Hydroxy-5.8-dimethoxy-2-methyl-6-athyl-chromon (111), rnit Pd(OH)2/BaS04 in Aceton 5.8-Dimethoxy-2-methyl-4'.5'-dihydro-furo[3'.2':6.7]chromanon-(4) (V). Daraus laBt sich 4-Hydroxy-5.8-dimethoxy-3-acetoxy-2-methyl-4'.5'dihydro-furo[3'.2': 6.7lchroman (VIII a) darstellen, dessen Oxydation 5.8-Dimethoxy-3-acetoxy-2-methyl-4'. 5'-dihydro-furo[3'.2 : 6.7]chromanon-(4) (IX) ergibt. ~ Bei der Reduktion von I1 rnit LiAlH4 in Tetrahydrofuran bei -80" entsteht 5.8-Dimethoxy-2-methyl-furo[3'.2' : 6.7]chromanon-(4) (X), welches sich durch Dehydrierung mit Chloranil wieder in Khellin zuruckvsrwandeln la&.Von den moglichen hydrierten Derivaten des Furochromons Khellin (11) ist bisher das Dihydrofurochromon I dargestellt worden*,3). Es 1aDt sich rnit Palladium zu I1 dehydrieren. Die selektive Hydrierung der Doppelbindung im Furan-Ring von Khellin, etwa nach dem Muster der Hydrierung von Norvisnagin3), ist von uns nicht versucht oder beobachtet worden. Uns interessierte vielmehr das Furochromanon X, welches aus dem Furochromon I1 durch selektive Hydrierung der Doppelbindung im y-Pyron-Ring entsteht (vgl. S . 168), nachdem haufig Chromanone4), zu denen auch Rotenon5.6) gezahlt werden darf, sich durch erhebliche biologische Wirksamkeit, etwa bei Fischen und Insekten4-6), auszeichnen, was bei den zugehorigen, ganz andersartig wirkenden Chromonen nicht der Fall ist. AuDerdem eroffnete sich die Moglichkeit, von Chromanon-Verbindungen zu 3.4-Dihydroxy-chromanen zu gelangen, zu welchen auch die Visnagane 7 ) , naturliche Begleiter des Khellins, gehoren.Von FABBRINI~) ist einem Produkt der katalytischen Hydrierung von Khellin (11) rnit Platin in Methanol falschlich die Struktur des Furochromanons X zugeschrieben worden, obwohl sich das Hydrierungsprodukt (Schmp. 136-138") mit Hydrazin zu einem Pyrazol-Derivat I ) XV. Mitteilung: 0. DANN und H. HOFMANN, Liebigs Ann.
Die Strukturformel des R o t e n o n s (I), welche gleichzeitig von A. B u t e n a n d t l ) und von I?. B. L a F o r g e 2 ) aufgestellt worden ist, enthalt das Chromano-Chromanon-Ringsystem I1 als Grundgeriist. Dieses Geriist ist allen R o t e n o i d e n 3, gemeinsam, von welchen aul3er dem Rotenon noch eine Reihe weiterer Vertreter besonders auf Fische und Insekten giftig wirken. Deshalb ist zuletzt von H. A. Offe3) vermutet worden, daS das Chromano-Chromanon-Ringsystem I1 fur diese Wirksamkeit verantwortlich sein konnte. Wir haben uns gefragt, ob nicht auch noch S p a l t s t i i c k e des Grundgerustes I1 wirksam sein konnten. Unter den Spaltungsmoglichkeiten ist zuerst jene ins Auge gefallen, welche das Geriist I1 in eine Chromanon-Halfte I11 und eine Chroman-Halfte IIIa teilt. Deshalb sind von uns eine Reihe einfacher Chromanone und Chromane dargestellt und auf ihre Wirksamkeit hin an der Stubenfliege gepriift worden. OCH, I11 IIIa *) Chromane, 11. Mitteilung. l) Liebigs Ann. Chem. 494, 17 (1932).
scite is a Brooklyn-based organization that helps researchers better discover and understand research articles through Smart Citations–citations that display the context of the citation and describe whether the article provides supporting or contrasting evidence. scite is used by students and researchers from around the world and is funded in part by the National Science Foundation and the National Institute on Drug Abuse of the National Institutes of Health.
hi@scite.ai
10624 S. Eastern Ave., Ste. A-614
Henderson, NV 89052, USA
Copyright © 2024 scite LLC. All rights reserved.
Made with 💙 for researchers
Part of the Research Solutions Family.