Glioblastoma (GBM) is the most malignant neoplasm with predominant astrocytic differentiation and the most frequent primary brain tumor of the adult. Here, we investigated 170 human GBM specimens deriving from 162 patients, as well as 66 healthy control tissue specimens deriving from 27 patients, and analyzed the amount of 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) in GBMs compared to normal brain and tumor infiltration zones. Additionally, we correlated the amount of 5hmC with two different proliferation markers, Ki67 and H3S10p. Genetic characterization of GBMs enabled us to analyze the effect of isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutations, O6-methylguanin-DNA-methyltransferase (MGMT) promoter methylation, and loss of heterozygosity of chromosome 1p and 19q (LOH1p/19q) on 5hmC amount. We found that GBMs show a tremendous loss of 5hmC, and we observed that even the infiltration zones show reduced amounts of 5hmC. Interestingly, the amount of 5hmC was inversely proportional to the two investigated proliferation markers, Ki67 and H3S10p. Correlation of 5hmC amount and molecular genetic markers of GBMs showed that there are no correlations of 5hmC amount and IDH1 mutations, MGMT promoter methylation, and LOH1p/19q. Furthermore, we evaluated the intratumoral distribution of 5hmC in compact and infiltrating areas and found that the quantification of the 5hmC amount is a useful tool in evaluation of tumor infiltration. In summary, our data emphasize that GBMs show a disturbed hydroxymethylome that is disrupted by IDH1 independent pathways, and that loss of 5hmC shows astonishing intratumoral heterogeneity.
Zusammenfassung
Hintergrund Die septische Granulomatose ist eine seltene Granulozytenfunktionsstörung mit einer Prävalenz von etwa 150 Fällen in Deutschland. In der Literatur sind nur wenige Fälle mit einer intestinalen Manifestation, die als eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung (CED) imponiert, beschrieben. Durch eine gestörte Superoxid-Bildung kommt es zu Infektionen mit seltenen Erregern, die häufig in Form pulmonaler Infekte, Lymphadenopathien und Leberabszessen auftreten. Wir präsentieren den Fall eines 28-jährigen Patienten, bei dem bereits im Alter von 2 Jahren die Diagnose einer CED gestellt wurde, der sich aktuell mit dem Bild einer therapierefraktären CED und rezidivierenden Leberabszessen vorstellte.
Methoden Patientendaten, Laborwerte, endoskopische, radiologische und histologische Befunde wurden erhoben. Granulozytenfunktionstests sowie eine genetische Analyse wurden durchgeführt. Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in der PubMed-Datenbank. Die aktuell verfügbare Literatur wurde zusammengefasst.
Fallbericht Unter langjähriger Immunsuppression, zuletzt mit dem TNF-Blocker Adalimumab und im Anschluss mit dem darmselektiven Integrin-Antagonist Vedolizumab kam es zu rezidivierenden Leberabszessen mit Nachweis eines gut sensiblen Staphylococcus aureus im Abszesspunktat. In der Koloskopie zeigten sich eine Rektumstenose sowie eine mäßige entzündliche Aktivität. Angesichts eines fehlenden Ansprechens der intestinalen Symptomatik auf sämtliche CED-Therapieversuche, einer floriden Akne und rezidivierenden, kaum kontrollierbaren, hepatischen Abszessen mit nicht primär intestinalen Erregern, stellten wir den Verdacht auf eine Granulozytenfunktionsstörung. In der Durchflusszytometrie sowie im oxidativen Burst-Test bestätigte sich die Diagnose einer septischen Granulomatose. Die genetische Untersuchung ergab eine homozygote Mutation des auf Chromosom 7 liegenden p47phox (NCF1)-Gens, welche mit 20 – 25 % die häufigste autosomal-rezessiv vererbte Form darstellt.
Ergebnisse Der Fall zeigt vor dem Hintergrund der aktuellen Literatur, dass besonders bei jungen Patienten mit therapieresistenten CED-ähnlichen Krankheitsbildern in Kombination mit infektiösen Komplikationen durch nicht darmtypische Erreger differenzialdiagnostisch an eine septische Granulomatose zu denken ist.
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