Tumor treating fields (TTFields) are approved for glioblastoma (GBM) therapy. TTFields disrupt cell division by inhibiting spindle fiber formation. Spindle assembly checkpoint (SAC) inhibition combined with antimitotic drugs synergistically decreases glioma cell growth in cell culture and mice. We hypothesized that SAC inhibition will increase TTFields efficacy. Human GBM cells (U-87 MG, GaMG) were treated with TTFields (200 kHz, 1.7 V/cm) and/or the SAC inhibitor MPS1-IN-3 (IN-3, 4 µM). Cells were counted after 24, 48, and 72 h of treatment and at 24 and 72 h after end of treatment (EOT). Flow cytometry, immunofluorescence microscopy, Annexin-V staining and TUNEL assay were used to detect alterations in cell cycle and apoptosis after 72 h of treatment. The TTFields/IN-3 combination decreased cell proliferation after 72 h compared to either treatment alone (−78.6% vs. TTFields, P = 0.0337; −52.6% vs. IN-3, P = 0.0205), and reduced the number of viable cells (62% less than seeded). There was a significant cell cycle shift from G1 to G2/M phase (P < 0.0001). The apoptotic rate increased to 44% (TTFields 14%, P = 0.0002; IN-3 4%, P < 0.0001). Cell growth recovered 24 h after EOT with TTFields and IN-3 alone, but the combination led to further decrease by 92% at 72 h EOT if IN-3 treatment was continued (P = 0.0288). The combination of TTFields and SAC inhibition led to earlier and prolonged effects that significantly augmented the efficacy of TTFields and highlights a potential new targeted multimodal treatment for GBM.
Background and aims: Small fiber neuropathy (SFN) is increasingly suspected in patients with pain of uncertain origin, and making the diagnosis remains a challenge lacking a diagnostic gold standard. Methods: In this case–control study, we prospectively recruited 86 patients with a medical history and clinical phenotype suggestive of SFN. Patients underwent neurological examination, quantitative sensory testing (QST), and distal and proximal skin punch biopsy, and were tested for pain-associated gene loci. Fifty-five of these patients additionally underwent pain-related evoked potentials (PREP), corneal confocal microscopy (CCM), and a quantitative sudomotor axon reflex test (QSART). Results: Abnormal distal intraepidermal nerve fiber density (IENFD) (60/86, 70%) and neurological examination (53/86, 62%) most frequently reflected small fiber disease. Adding CCM and/or PREP further increased the number of patients with small fiber impairment to 47/55 (85%). Genetic testing revealed potentially pathogenic gene variants in 14/86 (16%) index patients. QST, QSART, and proximal IENFD were of lower impact. Conclusion: We propose to diagnose SFN primarily based on the results of neurological examination and distal IENFD, with more detailed phenotyping in specialized centers.
ZusammenfassungDas Nierenzellkarzinom (engl. „renal cell carcinoma“ [RCC]) ist der dritthäufigste urologische Tumor, von dem Männer doppelt so häufig betroffen sind wie Frauen. Insbesondere Entwicklungen im Bereich der zielgerichteten Therapien haben zu deutlichen Verbesserungen hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens geführt, allerdings ergeben sich während der Behandlung spezifische Toxizitäten, die sich auch langfristig auf die Lebensqualität der Patient:innen auswirken können. Um diese strukturiert zu erfassen, sind Patient-reported-outcome(PRO)-Instrumente das Mittel der Wahl, da diese direkt von den Patient:innen erfragen, wie sie ihren subjektiven Gesundheitszustand wahrnehmen. Die Fülle verfügbarer und in klinischen Studien verwendeter PRO-Fragebögen sollte allerdings nicht darüber hinwegtäuschen, dass es kaum PRO-Instrumente gibt, die spezifisch für RCC-Patient:innen entwickelt wurden, dabei einer etablierten sowie fundierten Methode gefolgt sind und über die reine Symptomerfassung hinausgehen. Um diese Lücke zu schließen, wird von der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) aktuell ein entsprechendes PRO-Modul entwickelt, das zur Ergänzung des Kernfragebogens QLQ-C30 zukünftig Verwendung in klinischen Studien finden wird. Gleichzeitig gibt es Bemühungen, „core outcome sets“ für die verschiedenen RCC-Krankheitsstadien zu entwickeln (lokalisiertes, lokal fortgeschrittenes und metastasiertes RCC). Diese Minimalanforderungen hinsichtlich einer standardisierten Erfassung relevanter klinischer Ergebnisse und eine darauf abgestimmte Empfehlung zuverlässiger PRO-Instrumente sollen zusätzlich zu einer Verbesserung der Interpretierbarkeit von klinischen Studiendaten führen. Auf diese Weise können evidenzbasierte und valide Behandlungsempfehlungen ausgesprochen und patientenzentrierte Behandlungsentscheidungen ermöglicht werden.
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