To become insulin independent, patients with type 1 diabetes mellitus require transplantation of at least two donor pancreata because of massive beta-cell loss in the early post-transplantation period. Many studies describing the introduction of new immunosuppressive protocols have shown that this loss is due to not only immunological events but also nonimmunological factors. To test to what extent hypoxia may contribute to early graft loss, we analyzed the occurrence of apoptotic events and the expression of hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1), a heterodimeric transcription factor consisting of an oxygen-dependent alpha subunit and a constitutive beta subunit. Histological analysis of human and rat islets revealed nuclear pyknosis as early as 6 h after hypoxic exposure (1% O2). Moreover, immunoreactivity to activated caspase-3 was observed in the core region of isolated human islets. Of note, both of these markers of apoptosis topographically overlap with HIF-1alpha immunoreactivity. HIF-1alpha mRNA was detected in islets from human and rat as well as in several murine beta-cell lines. When exposed to hypoxia, mouse insulinoma cells (MIN6) had an increased HIF-1alpha protein level, whereas its mRNA level did not alter. In conclusion, our data provide convincing evidence that reduced oxygenation is an important cause of beta-cell loss and suggest that HIF-1alpha protein level is an indicator for hypoxic regions undergoing apoptotic cell death. These observations suggest that gene expression under the control of HIF-1 represents a potential therapeutic tool for improving engraftment of transplanted islets.

Background: The aim of this study was to verify the validity of clinical history and oral provocation challenges of patients with NSAID hypersensitivity and to identify safe alternatives. The COX-2 inhibitor etoricoxib, in particular, was studied. Patients and methods: In all, 104 patients with confirmed diagnoses of NSAID hypersensitivity treated at the Department of Dermatology, Frankfurt University Hospital, Germany between 2004 and 2012 were retrospectively studied. Results: The medical history and hypersensitivity symptoms during oral provocation testing (OPT) largely coincided and were mostly mild to moderate. Acetylsalicylic acid (ASA) was the most frequent trigger both anamnestically (27.9 %) and during OPT (47.8 %). Etoricoxib caused the fewest reactions during OPT (4.2 %). Acetaminophen led to reactions in only 6.7 % of the cases studied although it was named more often in clinical histories (14 %). Conclusions: OPT should be the aim whenever possible as most symptoms are mild to moderate. To distinguish between selective and cross-hypersensitivity reactions, ASA should be part of the test protocol. Furthermore, the findings of this study indicate that etoricoxib and acetaminophen are safe treatment alternatives in case of NSAID hypersensitivity. However, these drugs should not be administered without prior OPT in an inpatient setting, as severe symptoms can occur.

Hintergrund: Unsere Studie zielte darauf ab, die Validität von klinischer Anamnese und oraler Provokation bei Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drugs) zu überprüfen und sichere Alternativen zu identifizieren. Insbesondere wurde dabei der COX-2-Inhibitor Etoricoxib mit untersucht. Patienten und Methoden: Insgesamt wurden in diese retrospektive Studie 104 Patientinnen und Patienten mit bestätigter Überempfindlichkeit auf NSAID einbezogen. Sie wurden in den Jahren 2004 bis 2012 in der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie am Universitätsklinikum Frankfurt behandelt.Ergebnisse: Die Angaben aus der Anamnese und die im oralen Provokationstest (OPT) aufgetretenen Symptome stimmten weitgehend überein und waren meist leicht bis mäßig ausgeprägt. Der häufigste Auslöser für Symptome war Acetylsalicylsäure (ASS), und zwar sowohl anamnestisch (27,9 %) als auch im OPT (47,8 %). Etoricoxib löste im OPT die wenigsten Reaktionen aus (4,2 %). Paracetamol führte nur in 6,7 % der untersuchten Fälle zu OPT-Reaktionen, obwohl es anamnestisch öfter genannt wurde (14 %).Schlussfolgerungen: Wann immer möglich, sollte ein OPT durchgeführt werden, da die zu erwartenden Symptome meist nur leicht bis mäßig auftreten. Zur Unterscheidung zwischen selektiven und kreuzreaktiven Überempfindlichkeitsreaktionen sollte ASS immer Teil des Testprotokolls sein. Die Ergebnisse dieser Studie deuten auch darauf hin, dass Etoricoxib und Paracetamol bei einer Überempfindlichkeit auf NSAID als sichere Alternativen in Frage kommen. Allerdings sollten auch diese Medikamente nicht eingesetzt werden, ohne dass vorher ein OPT unter stationären Bedingungen durchgeführt wurde, denn schwere Symptome sind möglich.