The nucleation mechanism of crystals of small organic molecules, postulated based on computer simulations, still lacks experimental evidence. In this study we designed an experimental approach to monitor the early stages of the crystallization of ibuprofen as a model system for small organic molecules. Ibuprofen undergoes liquid–liquid phase separation prior to nucleation. The binodal and spinodal limits of the corresponding liquid–liquid miscibility gap were analyzed and confirmed. An increase in viscosity sustains the kinetic stability of the dense liquid intermediate. Since the distances between ibuprofen molecules within the dense liquid phase are similar to those in the crystal forms, this dense liquid phase is identified as a precursor phase in the nucleation of ibuprofen, in which densification is followed by generation of structural order. This discovery may make it possible to enrich poorly soluble pharmaceuticals beyond classical solubility limitations in aqueous environments.

The crystallization mechanisms of organic molecules in solution are not well-understood. The mechanistic scenarios where crystalline order evolves directly from the molecularly dissolved state (“classical”) and from initially formed amorphous intermediates (“nonclassical”) are suggested and debated. Here, we studied crystallization mechanisms of two widely used analgesics, ibuprofen (IbuH) and etoricoxib (ETO), using direct cryogenic transmission electron microscopy (cryo-TEM) imaging. In the IbuH case, parallel crystallization pathways involved diverse phases of high and low density, in which the instantaneous formation of final crystalline order was observed. ETO crystallization started from well-defined round-shaped amorphous intermediates that gradually evolved into crystals. This mechanistic diversity is rationalized by introducing a continuum crystallization paradigm: order evolution depends on ordering in the initially formed intermediates and efficiency of molecular rearrangements within them, and there is a continuum of states related to the initial order and rearrangement rates. This model provides a unified view of crystallization mechanisms, encompassing classical and nonclassical pictures.

Although Al(III) hydrolysis, condensation, and nucleation play pivotal roles in the synthesis of Al-based compounds and determine their chemical behavior, we still lack experimental evidence regarding the chemistry of nucleation from solution. Here, by combining advanced titration assays, high-resolution transmission electron microscopy (HR-TEM), and 27Al–nuclear magnetic resonance spectroscopy, we show that highly dynamic solute prenucleation clusters (PNCs) are fundamental precursors of nanosolid formation. Chemical changes from olation to oxolation bridging within PNCs rely on the formation of tetrahedral AlO4 in solution and trigger phase separation at low driving force (supersaturation). This does not include the formation of Keggin-Al13 ions, at least during the earliest stages. The PNC pathway of the formation of Al(III) (oxy)(hydr)oxides offers new possibilities toward the development of strategies for controlling the entire crystallization process.

The determination of solubility limits of compounds in water is unprecise and relies on certain prerequisites such as UV–vis absorption activity. In this study, we designed an experimental approach based on potentiometric titrations to determine solubility limits of various organic compounds by exploiting their pH-active carboxylic acid groups. By applying the law of mass action, utilizing a double-dosing method ensuring a constant compound concentration, it is possible to determine the intrinsic solubility limits, which are independent of the pH value. The derived equations enable the precise and fast determination of intrinsic solubility limits of organic compounds in aqueous solutions within 2–4 h. Moreover, it is shown how the pK a value can be determined based on titrations carried out at two different compound concentrations.

Der Nukleationsmechanismus von Kristallen kleiner organischer Moleküle wurded urch Computersimulationen postuliert, dochb isher mangelt es an experimentellen Nachweisen. Hier wurde ein experimenteller Ansatz entwickelt, mit dem die frühen Stadien der Kristallisation von Ibuprofen als Modellsystem aufgezeigt werden. Ibuprofen vollzieht eine flüssig-flüssig Entmischung. Die binodalen und spinodalen Grenzen dieser Mischungslückew urden analysiert und der flüssige Charakter der Phase wurde bestätigt. Ein Anstieg der Viskositäth ält die kinetischeS tabilitätd er dichten flüssigen Phase aufrecht, die intermolekularen Abstände entsprechen denen in den Kristallstrukturen. Die dichte flüssige Phase wurde als Vorläuferphase der Nukleation von Ibuprofen identifiziert, bei der zunächst eine Verdichtung stattfindet und sich erst später eine strukturelle Ordnunga usbildet. Diese Entdeckung verspricht die Mçglichkeit, schwerlçsliche Wirkstoffe in wässriger Lçsung über klassischeLçslichkeitsgrenzen hinaus zu befçrdern. Einleitung Die Kristallisation ist ein bekanntes Naturphänomen und spielt eine entscheidende Rolle in vielen Prozessen sowohl in der Natur als auch in der chemischen, pharmazeutischen und Lebensmittelindustrie.Ein Großteil der agrochemischen und pharmazeutischen Produkte wird während der Entwicklung und Produktion zahlreichen Kristallisationsschritten unterzogen. Dabei dienen diese Schritte als vielseitige Methode zur Abtrennung und Aufreinigung,a ber auch zum Produktdesign. [1, 2] Mehr als 90 %a ller aktiven pharmazeutischen Wirkstoffe sind kleine organische Moleküle im kristallinen Zustand. [2] Vora llem spielt die Auswahl geeigneter Polymorphe von Wirkstoffen eine Schlüsselrolle in der Formu-lierung und im Produktdesign und ist daher essentiell um die erwünschte Lçslichkeit und Stabilitätz ue rreichen. [3] Da die Kristallisation aus einer Lçsung mit der Nukleation beginnt, spielen frühe Nukleationsvorgänge eine entscheidende Rolle in der Bildung der Kristallstruktur und Grçßenverteilung der entstandenen Partikel. [4] Daher ist es notwendig, die Grundlagen der Nukleation und der Vorstufen hin zum finalen Kristall zu verstehen, um die Eigenschaften des finalen Produktes gezielt zu beeinflussen. Dennoch ist das Verständnis des Mechanismus der Phasenentmischung und der Bildung fester Partikel oder flüssiger Zwischenstufen von späteren kristallinen Systemen ziemlich begrenzt, besonders fürk leine organische Moleküle.A ufgrund der analytischen Einfachheit haben Forscher das Modell der klassischen Nukleationstheorie ausgiebig auf die Kristallisation in Lçsung angewandt. In der klassischen Nukleationstheorie wird angenommen, dass sich Cluster mit einer kritischen Grçße stochastisch in übersättigten Lçsungen bilden. Dies geschieht aufgrund der reversiblen Hinzufügung von einzelnen Molekülen zu instabilen prä-kritischen Clustern. Sobald diese eine kritische Grçße erreichen, ist ihr weiteres Wachstum thermodynamisch begünstigt und führt zu einem fortschreitenden Kristallwachstum bis hin zum finalen Kristall. [5,6] Mit der...