The antidepressant effect of rolipram, believed to be based on a new mechanism of action, was investigated in an open phase II study in 10 depressive patients, most of whom had been refractory to previous antidepressant therapy. Five patients displayed a good to very good improvement of their depressive condition. Four patients failed to show any substantial improvement, and therapy had to be withdrawn in one case due to deterioration of the condition. In most cases, the antidepressant effect of the trial preparation became noticeable after 2-4 days of treatment only. Basing on the presented cases, the tolerance can be described as excellent compared to other antidepressants. Although, on the whole the trial yielded very encouraging results, only double-blind trials can determine the true antidepressant efficacy of rolipram.

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EdZbachcr und ZeZZcr teilten in der ersten Publikation dieser Untersuchungsreihel) mit, dass sie als enzymatisches Abbauprodukt des Histamins eine Carbonylverbindung von der Formel C,H,N,O, als schon krystallisierendes Dinitrophenyl-hydrazon aufgefunden hatten. Unter der Annahme, dass der Ubergang vom Histamin in diesen Korper, dem noch zwei Molekel Krystallwasser entzogen werden konnten, in mehreren Stufen erfolge, wurde versucht, die Teilprozesse zu erfassen. Die vorliegende Mitteilung befasst sich hauptsachlich und eingehend mit der ersten Reaktionsstufe. Wegen der Wichtigkeit der Frage der Spezifit5t der Histaminase fur pharmakologische Probleme wurde sie von einer neuen Seite her angegangen. Schliesslich sollten einige in der Literatur bestehende Wirlerspruche aufgekliirt werden, um eine feste Grundlage fiir die weitere Erforschung der Histaminase zu bekommen. M e t ho d i k . Als Ausgangsprodukt fiir die Herstellung der Enzympraparate wurde das in der ersten Mitteilung beschriebene Aceton-Trockenpulver aus Schweinenieren verwendet. Das Pulver wurde entweder zuerst mit der zehnfachen Menge destillierten Wassers eine Viertelstunde bei 35O vorextrahiert, dann rnit 3,5-proz. Kochsalzlosung eine halbe Stunde geriihrt, um zu erreichen, dass der Ammoniakgehalt und die Eigenatmung moglichst gering wurden. Spater wurde das Nierenpulver rnit der zwanzigfachen Menge 1-proz. Kochsalzlosung zwanzig Minuten lang behandelt, dann in Cellophanschlauchen gegen Wasser dialysiert. Nach zwei Tagen trat in der Losung eine geringe Fallung auf, die abzentrifugiert wurde. Wenn gegen m/15 Phosphatpuffer dialysiert wurde, blieben die Losungen vollkommen klar. Besonders der Gehalt an Ammoniumionen konnte auf diese Weise leicht bis fast auf Null reduziert werden, wBhrend die Substrate der Eigenatmung nur sehr langsam nach einer Woche vollig wegdialysiert waren. Helv. 20, 717 (1937). I n jener Mitteilung ist in der Tabelle auf S. 718 die Kolonne fur Nierenmark irrtiirnlicherweise ausgelassen worden. Es wurde keine Histaminase im Nierenmark von Ratte, Meerschweinchen, Katze und Schwein gefunden. Die Reaktion ist aber in der Niere von Huhn positiv, und nicht, wle angegeben, ncgativ. In der Nierenrinde von Ratte ist sie ebenfalls negativ, positiv aber in der Rinde von Meerschweinchen, Rind, Katze und Schwein. 1)

The photoreaction of flavoquinones (lumiflavin, riboflavin, FMN etc. and their 3-alkylated derivatives) with propargylamine-type acetylenic substrates, R4 -Ca= C, -C,HR3 -NR'R', yields a mixture of two adducts, which result from covalent C, fixation of the C,-deprotonated substrate to either position C(4a) or N(5) in the flavin nucleus.The N(5) adduct is a dihydroflavin-5-trimethine-cyanine with very intense ( E > 20000 M-' cm-') absorption maxima in the region 380-450 nm depending on the R1, R2. This absorption allows recognition of minute amounts of this species of flavocyanine even in complex mixtures. Flavocyanines can be reconverted to starting flavin by base. Its spectral properties are identical with those obtained for the pargyline-flavin inhibitor complex from bovine kidney or pig liver monoamine oxidase.The C(4a) adduct is a 4a : 5-propenylidene-dihydroflavin, the cyclisation probably arising through secondary attack of the C, carbon at N(5). It cannot be reconverted to starting flavin in relevant yields. Its chromophor (A,,, FZ 360 nm) is identical with that of lactate-oxidase inhibitor complex. If N(3) is alkylated, these cyclic adducts undergo cleavage of the 4-4a bond upon treatment with base, followed by aromatization of the substrate substituent to yield novel pyrroloquinoxal-4-ones. Upon treatment with LiAlH,, however, the adducts are hydrogenated at the N(l) = C(l0a) double bond, which by concomitant base hydrolysis yields 1,2-dihydroquinoxaline derivatives. Their autoxidation yields a pyrrolo-quinoxalinium cation which exhibits spectral identity with the product isolated from the a-hydroxybutynoate-flavin inhibitor complex of Mycobacterium smegmatis lactate oxidase, after borohydride treatment.The scope and limitations of covalent adduct formation in flavin-dependent biocatalysis will be discussed. Enzymes. Monoamine oxidase (EC 1.4.3.4); lactate oxidase (EC 1.13.12.4).Trivial name. Pargylinegy, N-benzyl-methyl-2-propyn-1-amine or N-benzyl-methyl-propargylamine. For the sake of clarity, we label propargylamines as amino-substituted acetylenes, i.e. HC, Cp-C,H,-NRZ.arations, especially the most active ones [4]. Hence, it was not until 3968 that a covalent link between coenzyme and inhibitor was suspected [ 5 ] . At this time, one of us (E.A.Z.) observed to our surprise that the photochemical reaction between a free model flavin, 3-methyllumiflavin, and pargyline resulted in the formation of an entirely novel type of photoadduct, exhibiting a characteristic spectrum with a very intense band ( E z 25000 M-' cm-') centered at 399 nm. The same spectral course was subsequently confirmed for the enzyme inhibition [3] and an intact flavin-inhibitor complex could be dissociated from the protein.A second case of acetylenic inhibition of flavin became known in 1972 with lactate oxidase and a-hydroxy-butynoic acid, Again, a covalent adduct was suspected [6] and later on confirmed [7], whose absorption, however, was rather more similar, though still distinctly different from that of dihydroflavin.

4a,5-Cycloaddition at the flavoquinone, Mechanism of flavoprotein inhibitionsPhotochemically, covalent cycloaddition products of flavoquinone and acetylenic enzyme inhibitors have been prepared and elucidated, which appear analogous to flavoprotein-inhibitor complexes (monoamine and lactate oxidase). The additions occur with inhibitors of general type HC≡C-CH< at the C (4a) = N (5) azomethine grouping of oxidized flavin. The spectral properties of adducts and their chemical reactivity is described.

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I n Schlangengiften lassen sieh zahlreiche Fermente nachweisen, (lie xu einem betriichtlichen Teil die Ursache der Giftigkeit bilden. Bis jetzt wurden nur Enzyme der Gruppe der H y d r o l a s e n , wie Proteasen, Peptidasen, Phosphatidasen, Phosphatasen, Cholinesterase usw. 2), bekannt. Eine Ausnahme bildet ein Hanioglobin zu Methamoglobin oxydierendes Enzym3). Nach den Ergebnissen der vorliegenden Untersuchung aber wird diese Reaktion sehr wahrscheinlich nicht durch ein Ferment sui generis, sondern durch eine sogenannte Sekundaroxydation bewirkt. I n unserer Xtteilung wird ein in verschiedenen Schlangengiften vorkommendes, zu den D e s mola s e n gehorendes Ferment beschrieben, das eine ganze Reihe von (natiirlichen) b-Aminosauren, insbesondere Monoamino-monocarbonsauren, osydativ desaminiert. Von den bisher bekannten Z-Aminosaure-osydasen zeichnet es sich durch eine aussergewohnliche Aktivitat und durch seine freie Loslichkeit aus und stellt deshalb ein iiberaus geeignetes Material dar, um die Spezifitat und den R'eaktionsverlauf des enzymatischen Abbaues natiirlicher Aminosauren xu studieren. Daruber hinaus kann es fiir den quantitatit-en Xachweis von kleinen Xengen \-on Z-Aminosauren, Z-Peptiden, Z-Peptidasen und \-on iiusserst geringen Katalase-Aktivitaten n rm w l e t werclen.I n der vorliegenden Publikation werdcn hauptsachlich Vrrsuche mit Clem Gift cler Tipera aspis L. beschrieben. I n einer sptiteren Jlitteilung werden die Ergebnisse der analogen Cntersuchungen an Gift weiterer Vipera-Arten (V. libetina, V. latastei), am Kobra-uncl am Lanzenschlangengift zur Darstellung gelangen. Soweit es sich um die Z-Aminosaure-osydase handelt, ergaben auch diese Gifte genan die gleichen Resultate wie das Aspisgift4).