Key Points Question Is malaria infection during pregnancy associated with fetal head growth? Findings In 2 cohort studies of 4291 pregnancies, falciparum malaria during pregnancy was significantly associated with the occurrence of decreased head circumference in newborns. Placental malaria characterized by increased placental syncytial nuclear aggregates, leukocyte infiltration, and imbalanced angiogenic factors was associated with the incidence of decreased head circumference. Meaning Plasmodium falciparum infection during pregnancy was associated with altered fetal head development, with possible consequences for fetal neurologic development.

Plasmodium (P.) falciparum malaria during pregnancy has been frequently associated with severe consequences such as maternal anemia, abortion, premature birth, and reduced birth weight. Placental damage promotes disruption of the local homeostasis; though, the mechanisms underlying these events are still to be elucidated. Autophagy is a fundamental homeostatic mechanism in the natural course of pregnancy by which cells self-recycle in order to survive in stressful environments. Placentas from non-infected and P. falciparum-infected women during pregnancy were selected from a previous prospective cohort study conducted in the Brazilian Amazon (Acre, Brazil). Newborns from infected women experienced reduced birth weight (P = 0.0098) and placental immunopathology markers such as monocyte infiltrate (P < 0.0001) and IL-10 production (P = 0.0122). The placentas were evaluated for autophagy-related molecules. As a result, we observed reduced mRNA levels of ULK1 (P = 0.0255), BECN1 (P = 0.0019), and MAP1LC3B (P = 0.0086) genes in placentas from P. falciparum-infected, which was more striking in those diagnosed with placental malaria. Despite the protein levels of these genes followed the same pattern, the observed reduction was not statistically significant in placentas from P. falciparum-infected women. Nevertheless, our data suggest that chronic placental immunopathology due to P. falciparum infection leads to autophagy dysregulation, which might impair local homeostasis during malaria in pregnancy that may result in poor pregnancy outcomes.

The severity of Plasmodium falciparum malaria is associated with parasite cytoadherence, but there is limited knowledge about the effect of parasite cytoadherence in malaria-associated acute respiratory distress syndrome (ARDS). Our objective was to evaluate the cytoadherence of infected red blood cells (iRBCs) in a murine model of ARDS and to appraise a potential function of endothelial protein C receptor (EPCR) in ARDS pathogenesis. DBA/2 mice infected with P. berghei ANKA were classified as ARDS- or hyperparasitemia- (HP-) developing mice according to respiratory parameters and parasitemia. Lungs, blood, and bronchoalveolar lavage were collected for gene expression or protein analyses. Primary cultures of microvascular lung endothelial cells from DBA/2 mice were analyzed for iRBC interactions. Lungs from ARDS-developing mice showed evidence of iRBC accumulation along with an increase in EPCR and TNF concentrations. Furthermore, TNF increased iRBC adherence in vitro. Dexamethasone-treated infected mice showed low levels of TNF and EPCR mRNA expression and, finally, decreased vascular permeability, thus protecting mice from ARDS. In conclusion, we identified that increased iRBC cytoadherence in the lungs underlies malaria-associated ARDS in DBA/2-infected mice and that inflammation increased cytoadherence capacity, suggesting a participation of EPCR and a conceivable target for drug development.

18 Br Li Ki Lu He

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A malária representa um dos mais importantes problemas de saúde pública da atualidade, afetando milhões de pessoas ao redor do globo, incluindo mulheres em idade reprodutiva. Todos os anos, pelo menos 125 milhões de gestantes encontramse expostas à doença, a qual é associada a um elevado risco de morte para a mãe e para o feto. A malária placentária é caracterizada pelo sequestro de parasitos na placenta, contribuindo para o desenvolvimento de anemia materna, restrição do crescimento intrauterino e diminuição da viabilidade fetal. Nesse cenário, a disrupção da homeostase no ambiente placentário tem um papel crucial, e processos que visam sua recuperação são ativados. A autofagia consiste em um desses processos e é fundamental para a sobrevivência da célula em situações de estresse. Ela regula a homeostase citoplasmática, e também está envolvida na resposta a doenças infecciosas e na modulação do sistema imunológico. Por outro lado, é sabido que existem várias moléculas de sinalização relacionadas ao sistema imune que regulam a autofagia nos mais diversos tipos celulares, como por exemplo, nas células trofoblásticas. Na placenta estes mecanismos de sinalização têm uma função importante na adaptação a insultos de conhecido efeito deletério para gravidez. Assim, este trabalho teve como objetivo estudar a participação da autofagia na patogenia da malária placentária, utilizando para isso um modelo murino de infecção. Foram utilizadas fêmeas C57Bl/6 prenhes infectadas por Plasmodium berghei NK65 GFP no 13º dia de prenhez. Posteriormente, os fetos foram retirados e pesados, e as placentas foram isoladas para análises histopatológicas. Além disso, foram realizadas quantificações por western blotting dos marcadores de indução e fluxo da via autofágica. Os achados do presente trabalho indicam que a infecção nas fêmeas prenhes induziu o baixo peso na prole e contribuiu para importantes modificações histológicas na placenta. Além disso, foi observada uma diminuição da região do espongiotrofoblasto associada a um aumento do labirinto, além de um significativo espessamento das barreiras interhemais. Foi detectada uma redução na expressão do transportador de aminoácidos Slc16A3. Observou-se ainda, em placentas de animais infectados, um aumento na indução da autofagia, caracterizado pela maior expressão de Beclin-1. Acompanhando estas observações, verificou-se também uma redução dos níveis de LC3-II. Esses resultados mostram uma modulação das proteínas autofágicas durante a malária placentária murina, propiciando novas perspectivas para o estudo deste processo biológico na infecção causada por Plasmodium spp. Além disso, nossos dados apontam para a importância de novos estudos envolvendo as adaptações placentárias na busca de tratamentos alternativos para a malária gestacional.