Prognosis in patients suffering from high‐risk, refractory and relapsed germ cell tumours (GCT) often comprising of CD30‐positive embryonal carcinoma (EC) components remains poor. Thus, novel treatment strategies are warranted. The antibody‐drug conjugate (ADC) brentuximab vedotin delivers the potent antimitotic drug monomethyl auristatin E (MMAE) to CD30‐expressing tumour cells. After CD30 binding, internalization and intracellular linker cleavage cytotoxic MMAE can efflux and eradicate neighbouring CD30‐negative cells. To analyse cytotoxicity and a potential bystander effect of brentuximab vedotin in GCT, we established an in vitro coculture model mimicking GCT of heterogeneous CD30 positivity and measured cell viability, proliferation and apoptosis after exposure to brentuximab vedotin and unbound MMAE by MTS‐ and flow cytometry‐based CFSE/Hoechst assay. CD30 expression being assessed by quantitative RT‐PCR and immunohistochemistry was apparent in all EC cell lines with different intensity. Brentuximab vedotin abrogates cell viability of CD30‐positive GCT27 EC line exerting marked time‐dependent antiproliferative and pro‐apoptotic activity. CD30‐negative JAR cultured alone barely responds to brentuximab vedotin, while in coculture with GCT27 brentuximab vedotin induces clear dose‐dependent cytotoxicity. Cellular proliferation and cell death are significantly enhanced in CD30‐negative JAR cocultured with CD30‐positive GCT27 compared to JAR cultured alone in proof of substantial bystander activity of brentuximab vedotin in CD30‐negative GCT. We present first evidence that in an in vitro model mimicking GCT of heterogeneous histology, brentuximab vedotin exerts potent antiproliferative and pro‐apoptotic activity against both CD30‐positive as well as CD30‐negative GCT subsets. Our results strongly support translational efforts to evaluate clinical efficacy of brentuximab vedotin in high‐risk GCT of heterogeneous CD30 positivity.

No abstract

Zusammenfassung Einleitung Die perioperative Betreuung kolorektalchirurgischer Patienten nach dem Fast-Track-Konzept wurde in den letzten Jahren zunehmend standardisiert und ist als strukturierte Betreuungsmethode zur Reduktion perioperativer Komplikationen weithin akzeptiert. Erste Untersuchungen lassen sogar einen langfristigen positiven Effekt auf das onkologische Outcome vermuten, sofern eine Adhärenz der Einzelmaßnahmen von mindestens 70% besteht. Trotz eindeutiger Evidenz für die Wirksamkeit des modernen perioperativen Behandlungskonzeptes bleibt die Einhaltung des Protokolls im klinischen Alltag, insbesondere in Deutschland, eine Herausforderung. Ziel dieser Studie war es, die Adhärenzrate vor und nach Einführung einer SOP zu erfassen und deren Wirksamkeit zu evaluieren. Methoden Es erfolgte eine retrospektive Analyse der Patientendaten aller elektiven kolorektalchirurgischen Operationen der Bonner Universitätsklinik von 2017 bis 2020. 153 Patienten wurden vor der Implementierung der SOP im Januar 2019 operiert (Gruppe I), die restlichen 153 Patienten wurden nach der Implementierung der SOP operiert und entsprechend betreut (Gruppe II). Die Protokolladhärenz wurde sowohl für die einzelnen Schlüsselinterventionen als auch für das Gesamtkonzept analysiert. Ergebnisse Zwar konnte sowohl für verschiedene Einzelmaßnahmen (Prähabilitation Gruppe I: 5,9%, Gruppe II: 42,5%, p < 0,001; Darmvorbereitung I: 16,5%, II: 73,9%, p < 0,001; intraoperatives Volumenmanagement I: 14,00 ml/kgKG/h [KG: Körpergewicht], II: 9,12 ml/kgKG/h, p < 0,001; minimalinvasive Operationstechnik I: 53,6%, II: 73,9%, p < 0,001 etc.) als auch für das gesamte perioperative Behandlungskonzept (I: 39%, II: 54%, p = 0,02) eine signifikante Verbesserung der Compliance gezeigt werden, eine Adhärenz von mindestens 70% wurde jedoch bei Weitem nicht erreicht. Dennoch zeigt sich nach Einführung der SOP eine frühzeitigere Patientenautonomie (I: Tag 15, II: Tag 9, p < 0,001) und eine Verkürzung der postoperativen Krankenhausverweildauer (I: 14 [6 – 99] Tage, II: 11 [4 – 64]; p = 0,007). Fazit Obwohl die Implementierung der SOP zu einer signifikanten Verbesserung der Umsetzungsrate geführt hat, besteht noch weiterer Optimierungsbedarf, um die empfohlene Protokolladhärenz von 70% zu erreichen. Klinikintern kann hierbei neben der Gründung interdisziplinärer Fast-Track-Teams eine spezialisierte Fast-Track-Pflegekraft als Bindeglied zwischen Patienten, Pflege und Ärzten hilfreich sein. Für eine flächendeckende, deutschlandweite Implementierung hingegen sind Maßnahmen mit größerer Hebelkraft notwendig. Eine Hilfestellung wird hierbei die in Arbeit befindliche S3-Leitlinie zum perioperativen Management gastrointestinaler Tumoren geben, insbesondere als Argumentationsgrundlage gegenüber Kostenträgern.

Supra- or infracolic reconstruction does not influence the frequency of DGE following pancreatoduodenectomy. When DGE occurs, hospital stay is delayed. Somatostatin analogues may act prophylactically on DGE.